《三國演義》中,蔡瑁死于周瑜的反間計。
蔡瑁降曹後因深通養練水軍之法,被封為鎮南侯水軍大都督,深為周瑜所忌。于是周瑜設反間計,利用前往東吳刺探軍情的蔣幹,向曹操獻上蔡瑁和張允陰謀反叛的報告,曹操一時沒有分别其真僞,就召喚蔡瑁、張允二人前來,蔡瑁、張允二人不知其意,被曹操令武士推出去斬首。
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