乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，嚴重危害人類的健康。目前研究發現，乳腺癌發病機制複雜，涉及到多條信号通路的調整，其中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路成為近年來的研究熱點。近日，醫脈通有幸邀請到武漢大學人民醫院的姚峰教授，就“PI3K信号通路對乳腺癌患者管理的影響及其檢測方法”進行分享。

姚峰教授

武漢大學人民醫院乳腺甲狀腺外科 主任醫師 碩士生導師

國家衛健委乳腺癌單病種診療能力提升項目專家委員會委員

湖北省臨床腫瘤學會乳腺癌專委會主任委員

湖北省抗癌協會乳腺癌專委會副主任委員

湖北省腫瘤醫學質量控制中心乳腺癌質控專家組副組長

武漢市醫師協會乳腺甲狀腺外科醫師分會副主任委員

中國南方腫瘤臨床研究協會乳腺癌專業委員會委員

湖北省生物工程學會乳腺甲狀腺生物治療分會委員

PI3K信号通路在乳腺癌中的作用

PI3K信号通路是細胞内關鍵的通訊樞紐，在信号轉導和細胞的增殖、凋亡、代謝和血管生成等過程中起到重要的調節作用，其信号通路的過度激活是乳腺癌發生發展的原因之一^[1,2]。該通路中有多個可靶向的關鍵分子，其中PI3K、蛋白激酶B（AKT）和雷帕黴素靶蛋白（mTOR）是通路中三個主要的連接樞紐。PI3K位于通路的上遊，活化後可将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化為磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），進而激活AKT、mTOR等下遊效應分子^[1-4]。

圖1 PI3K信号通路

PI3K是能參與多種生理過程的激酶家族，目前已知參與腫瘤的主要是IA型PI3K，由催化亞基p110和調節亞基p85組成，其中p110由PIK3CA編碼。遺傳位點的畸變會導緻PI3K信号通路的異常激活，從而促進腫瘤的發展，而最常見的遺傳異常就是PIK3CA基因突變。除此之外，PTEN的失活性突變也會導緻該信号通路的異常激活^[1-4]。

數據顯示，PI3K信号通路中的分子改變在乳腺癌患者中很常見。上海複旦腫瘤醫院進行的一項中國乳腺癌患者（149例）調查發現，約60%的患者伴有PI3K通路變異^[5]。在國外的研究中，約40％雌激素受體（ER）陽性/人表皮生長因子受體（HER2）陰性乳腺癌患者會發生PIK3CA基因突變^[3]。

PI3K信号通路異常對乳腺癌患者管理的影響

➤PI3K信号通路異常可預測患者預後和藥物療效

PI3K信号通路的異常激活不僅是乳腺癌發生發展的重要機制，還是乳腺癌治療耐藥的原因之一^[1,6]。例如，在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中，NeoSphere、NeoALLTO、GeparQuinto等研究顯示，PIK3CA突變型患者病理完全緩解的可能性較野生型患者更低，無進展生存期較短，提示PIK3CA突變是抗HER2新輔助治療的耐藥标志物^[7-9]。

此外，在APHINITY研究基于F1CGP的生物标志物分析中，PI3K信号通路異常與HER2陽性輔助治療的複發風險增加具有相關性^[10]。而且，CLEOPATRA研究的生物标志物分析表明，PIK3CA突變是晚期HER2陽性乳腺癌患者的不良預後因素^[11]。EMILIA研究提示，PIK3CA突變與接受卡培他濱 拉帕替尼治療患者中位PFS（突變型 vs. 野生型：4.3月 vs 6.4月）和總OS（17.3月 vs 27.8月）較短相關，而T-DM1對比卡培他濱 拉帕替尼的獲益不依賴于PI3KCA突變狀态（野生型：9.8月 vs 6.4月; 突變型：10.9月 vs 4.3月），改善了PI3K突變人群的預後^[12]。這些研究均提示，PI3K信号通路異常與否對乳腺癌患者的預後和治療方案的療效有預測價值。

➤靶向PI3K信号通路的藥物療效顯著

鑒于PI3K信号通路在乳腺癌中發揮着重要作用，位于該信号通路上下遊的靶點也廣受青睐。目前多種已獲批或在研的靶向PI3K信号通路的藥物顯示出良好的乳腺癌治療效果。例如Alpelisib，一種α特異性PI3K抑制劑，基于SOLAR-1研究于2019年5月獲得美國FDA批準用于治療絕經後女性和男性乳腺癌患者，具體為：接受内分泌療法治療後病情進展、攜帶PIK3CA突變、激素受體（HR） /HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者。

SOLAR-1是一項随機、雙盲、安慰劑對照III期研究，顯示在既往接受過内分泌治療的HR /HER2-/PIK3CA突變患者中，Alpelisib聯合氟維司群相比單藥氟維司群顯著延長PFS（11.0月vs 5.7月），并提高總緩解率（26.6% vs 12.8%）^[12]。BYLieve研究進一步表明，PIK3CA突變患者在CDK4/6抑制劑治療進展後仍能從Alpelisib中獲益，6個月無疾病進展的患者比例為50.4%，總緩解率ORR為17.4%^[13]。

依維莫司是第一代mTOR抑制劑，BOLERO-2研究顯示，在依西美坦的基礎上加入依維莫司相比單藥依西美坦能為HR /HER2-晚期乳腺癌患者提供顯著的生存獲益（PFS 7.8個月 vs 3.2個月）^[14]。NCCN指南也指出，依維莫司可作為HR /HER2-轉移或複發乳腺癌的二線或後線治療方案。有證據表明，PIK3CA H1047R是依維莫司療效預測的潛在标志物，而且HER2陽性晚期乳腺癌患者中存在PIK3CA突變、PTEN缺失或PI3K通路過度活躍時依維莫司延長PFS的效果更顯著^[15,16]。

AKT抑制劑作為潛在的靶向抗癌藥物仍處于早期研究階段。目前的二期臨床試驗提示，PIK3CA/AKT1/PTEN突變轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者可從AKT抑制劑中獲益^[17]。

值得一提的是，目前中國在研PI3K抑制劑大部分還處于1期或2期臨床階段，尚未有該靶點産品獲批上市。不過令人興奮的是，最近中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）最新公示，1類新藥PI3Kα特異性抑制劑GDC-0077在中國申報臨床試驗用于治療局部晚期或轉移性實體瘤患者，并獲得受理。這是該産品首次在中國申報臨床。Clinicaltrials.gov網站顯示，目前GDC-0077有兩項臨床試驗登記信息。GDC-0077是一款 PI3Kα特異性抑制劑，可選擇性抑制PI3Kα，并可導緻突變PI3Kα降解，從而産生更強力，更持久的抑制效果。期望GDC-0077未來在中國臨床試驗中取得突出成績，惠及廣大中國乳腺癌患者。

乳腺癌中PI3K信号通路改變的檢測

針對PI3K信号通路中分子改變，臨床研究中使用的方法包括聚合酶鍊式反應（PCR）法、免疫組織化學（IHC）法和二代測序（NGS）技術。

在SOLAR-1研究中，PIK3CA突變通過PCR法進行，最常見的 PIK3CA 突變類型均能從 alpelisib 治療中獲益^[12]。後使用二代測序（NGS）技術FoundationOne® CDx（F1CDx）對樣品進行回顧性測序。通過PCR評估的PIK3CA突變患者隊列中，接受alpelisib 氟維司群治療患者的疾病進展風險降低了35%；而通過NGS技術評估的PIK3CA突變患者隊列中，患者的疾病進展風險降低了45%^[12,18]。

目前，美國FDA已批準F1CDx用作alpelisib聯合氟維司群的伴随診斷^[19]。

LOTUS研究旨在評估AKT抑制劑Ipatasertinib 紫杉醇治療晚期TNBC 的療效，采用IHC 和 NGS技術檢測PI3K信号通路相關突變。在利用 NGS技術的103名受試者樣本中，42名受試者（41%）有與PI3K通路相關的突變；在利用NGS技術檢測出PIK3CA AKT1突變的29名受試者中，隻有6名受試者（29%）在利用IHC法的檢測中發現PTEN的缺失（圖2）^[20]。該研究提示，NGS法比IHC法能更全面地檢測PI3K通路相關的突變，預測藥物療效的價值更高。

圖2 LOTUS研究中，生物标志物的檢出率

小結

PI3K 信号通路是胞内關鍵的通訊樞紐，該通路中有多處抗腫瘤靶點。PI3K信号通路中的分子改變在乳腺癌中很常見，突變頻率約40%-60%，可對臨床患者管理産生多種影響：

（1）PI3KCA突變導緻抗HER2新輔助治療耐藥，增加HER2陽性乳腺癌輔助治療的複發風險；

（2）PI3KCA突變預示晚期HER2陽性患者的不良預後；

（3）PI3KCA突變指導晚期HER2陽性患者的用藥選擇；

（4）目前有多種獲批或者在研的靶向 PI3K 信号通路藥物，提示對于乳腺癌的治療價值。

針對PI3K信号通路中分子改變，臨床研究中使用方法包括PCR、IHC和NGS。LOTUS研究顯示，NGS方法較IHC方法有更好的預測藥物療效的價值。目前NGS技術F1CDx已經獲批用于Alpelisib的伴随診斷。

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