摘要：基因決定了我們的方方面面，但你了解自己的基因嗎？作為基因載體的染色體，其數量和結構至關重要。性染色體決定了我們的生理性别：女性有兩條X染色體（XX），男性有一條X染色體和一條Y染色體（XY）。有一些男性攜帶額外的性染色體，可能表現為XXY或XYY等，他們患II型糖尿病、動脈粥樣硬化等疾病的風險都會增加。如果不做基因檢測，大部分人并不知道自己存在性染色體異常。那麼，這種性染色體異常在男性中的發生概率如何？有何症狀？最近的一項研究便對其進行了解讀。

男性中最常見的性染色體非整倍體是47 XXY（Klinefelter's Syndrome，KS）和47 XYY，人口患病率分别約為每100000名男性中有100例和每100000名男性中有18至100例。患有KS的男性通常在青春期出現青春期延遲或成年不育症。其他公認的特征包括成年高個子、高體脂百分比、肌張力差、低骨礦物質密度、神經認知障礙、精神病和人格障礙。KS還與較高的2型糖尿病和靜脈血栓栓塞風險相關。

相比之下，47 XYY的特征不太清楚，患者很少被記錄在案，所以患者可能自己都不知道他們的核型。因此，與47 XYY相關的報告特征可能會受到抽樣偏差的影響，包括高個子、脊柱側彎、學習困難、肌張力差、中央脂肪高、癫痫發作、哮喘以及情緒和行為問題（例如自閉症和注意力缺陷障礙）。盡管在一些患有XYY的男性中報告了不孕症，但大多數研究報告了正常的性器官發育和生育能力。

先前的研究從醫療記錄中确定了患有KS或47 XYY的男性，病例的确定是基于對其典型表型特征的識别。因此，報告的這些特征的外顯率可能存在偏差，并且忽略了全部臨床特征。一種更可靠的替代方法是使用系統測量從大型人群的研究中識别這些個體，以對性染色體非整倍性對未選擇疾病的影響進行無偏估計。

2022年6月9日，劍橋大學和埃克塞特大學的研究團隊在Genetics in Medicine發表題為“Detection and characterization of male sex chromosome abnormalities in the UK Biobank study”的研究成果（圖1）[1]。研究發現，平均約500名男性中就有1人攜帶額外的X染色體或Y染色體，性染色體表現為XXY或XYY。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

研究人員從英國生物樣本庫中收集207067名40-70歲有歐洲血統男性的基因分型陣列或外顯子組序列數據，并将這些數據與研究數據和醫療記錄數據相關聯，分析男性性染色體異常概率和為健康帶來的不良後果。研究人員通過SNV（Single-nucleotide Variation）陣列數據，鑒定男性性染色體非整倍體雜合子；從外顯子組測序數據，确認男性性染色體非整倍性雜合子；使用疾病關聯測試，測試與男性性染色體非整倍體相關的疾病負擔；使用研究表型關聯測試，測試男性性染色體非整倍體狀态與人體測量、生殖、代謝、心血管、學習/記憶和行為研究測量特征的關聯；使用核磁共振代謝生物标志物關聯測試，測試異常核型和每個代謝性狀之間的關聯。

結果發現：

1 男性性染色體非整倍體的整體患病率約為1/500

從207067名歐洲男性中，确定了356名為性染色體非整倍體（約為1/500）病患。其中，213名男性為47 XXY（103/100000），143名男性為47 XYY（69/100000）。213位XXY男性中有49名（23%）已獲診斷，而143位XYY男性中隻有1位（0.7%）已獲診斷。

2 47 XXY和47 XYY的典型特征量化

與具有正常核型的男性（46 XY）相比，KS和47 XYY的男性在兒童期和成年期身高均較高；KS和47 XYY的男性普遍無子女，但KS男性青春期延遲現象更普遍；KS和47 XYY的男性具有較低的流體智力測試分數，獲得大學和更高學位的可能性較小；KS和47 XYY的男性更有可能是吸煙者、抑郁症高發者、湯森剝奪指數較高者；KS和47 XYY的男性無伴侶比例較高，更孤獨且整體健康狀況不佳。

3 47 XXY和47 XYY男性的人體測量學特征

與46 XY男性相比，KS和47 XYY男性的BMI（Body Mass Index）更高、總脂肪百分比較高、握力較弱；KS男性的骨密度較低，病理性骨折發生骨質疏松症的可能性更高，而47 XYY男性骨密度稍高。

4 47 XXY和47 XYY男性的荷爾蒙、代謝和血管特征

與46 XY男性相比，KS男性血漿總睾酮濃度、血細胞比容和血紅蛋白濃度均較低，KS和47 XYY的男性血漿IGF-1（Insulin-like growth factor 1）濃度均較低，且2型糖尿病風險、白蛋白尿、靜脈血栓形成、肺栓塞和動脈粥樣硬化風險均較高；KS和47 XYY男性的高密度脂蛋白膽固醇水平較低，但47 XYY男性在所有脂質類别中均表現出較低的水平，但甘油三酯較高。

5 47 XXY和47 XYY男性的呼吸特征

與46 XY男性相比，KS和47 XYY男性用力呼氣量、呼氣峰值流量和肺活量均較低，慢性阻塞性肺病和哮喘的患病風險更高。

此項研究使用GWAS（Genome-Wide Association Study）或外顯子組測序數據确定病例，且男性性染色體非整倍體的個體數量與英國生物銀行報告的數量相似，後者發現了355個這樣的個體，我們發現358個病例，占99.2%。GWAS陣列基因分型和外顯子組測序越來越多地在臨床環境中進行，但男性性染色體非整倍體狀态并非常規得出。此外，英國生物樣本庫提供的廣泛性狀和疾病使此項研究能夠系統地量化男性性染色體非整倍體對疾病負擔和患者表型的影響。

此項研究仍有不足之處：英國生物銀行樣本的健康志願者偏見以及與初級保健健康數據的不完整聯系，導緻KS和47 XYY相關的真實疾病風險可能高于研究的估計值。

總之，此項研究結果表明，使用GWAS或外顯子組測序數據可以可靠地檢測男性性染色體非整倍性。在現實生活中，KS和47 XYY大多未被識别，但他們卻有多種潛在疾病（包括代謝和血管疾病）的高風險。雖然還不清楚為何額外性染色體會造成這些疾病風險提升，但這些疾病是可以預防的。當針對現有臨床适應症（例如血栓形成風險）進行基因檢測時，應考慮男性性染色體非整倍體狀态的效用。此外，研究結果反映出人群進行遺傳篩查的潛在益處，廣泛篩查能讓更多性染色體異常的男性得到早期幹預、避免相關疾病。

撰文|文競擇

排版|文競擇

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參考資料：

[1]Zhao Y, Gardner EJ, Tuke MA, et al. Detection and characterization of male sex chromosome abnormalities in the UK Biobank study. Genet Med. 2022 Jun 9:S1098-3600(22)00777-8. doi: 10.1016/j.gim.2022.05.011. Epub ahead of print. PMID: 35687092.

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