惡性腫瘤已經成為威脅人類健康的重大疾病。随着藥物研發的突破，腫瘤治療進入了免疫時代。免疫檢查點抑制劑是一種能激活免疫系統的單克隆抗體，旨在增強抗腫瘤免疫。盡管大量研究已證明其臨床療效，但是應用免疫檢查點抑制劑導緻的免疫相關不良反應，大家都知道嗎？那麼，來和小編一起看看免疫檢查點抑制劑的代表——程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑的免疫相關不良反應吧。

一、PD-1抑制劑作用機制

在了解免疫不良反應之前，我們先來了解免疫治療中經常提到的PD-1究竟是什麼。PD-1是一種主要表達在T細胞膜上的抑制性受體，用于調控T細胞的活性。程序性死亡配體-1（PD-L1）是PD-1的配體，正常情況下主要表達的抗原呈遞細胞使得T細胞不會殺傷“自己人”，但是一些腫瘤細胞也會表達PD-L1，從而逃脫免疫系統的殺傷。PD-1抑制劑可以選擇性地與PD-1結合，使得T細胞能夠識别腫瘤細胞繼而進行殺傷1。

二、PD-1抑制劑獨特的作用機制及毒副作用

免疫治療的過程中，體内的T細胞被充分激活，隻有大量被激活的T細胞充分浸潤在腫瘤中才可能達到滿意的療效。因此，免疫治療會打破免疫系統原有平衡，從而可能引起一系列免疫相關不良反應。但是免疫相關不良反應與治療相關不良反應并不相同，與傳統的化療和靶向藥物相比，這種不良反應特征完全不同，對于少部分比較嚴重的免疫相關不良反應，可能會造成患者死亡，因此需要臨床醫師與患者密切關注，及時采取相應措施。PD-1抑制劑引起的免疫相關不良反應與瘤種、器官以及劑量都有一定的相關性。

圖源自：攝圖網

三、PD-1抑制劑不良反應

那麼免疫相關不良反應主要發生在哪些器官呢？作為免疫檢查點抑制劑，PD-1抑制劑的不良反應主要包括心髒毒性、皮膚毒性、胃腸道毒性、肝毒性以及内分泌系統毒性。

心髒毒性：包括心肌炎、心髒收縮功能下降、應激性心肌病、心包疾病和各種心率失常等。其中，心肌炎發生率最高，其易伴随心律失常和心力衰竭出現。心肌炎和心包疾病則較少重疊出現。心律失常多伴有左心室功能異常，但也可獨立出現。左心室功能不全常常由心肌炎引起，常伴随肌鈣蛋白升高，但一部分患者可表現為不伴随肌鈣蛋白升高的孤立性左心室功能不全2。

皮膚：皮膚不良反應是常見的不良事件之一，常見的有非特異性斑丘疹、白癜風和苔藓樣皮炎，少見的有大疱性皮膚病和銀屑病樣皮炎，嚴重的有伴嗜酸性粒細胞增多和系統症狀的藥疹（DRESS）、史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解症（TEN）等。免疫相關的皮膚不良反應發生率雖高，但多數為輕度的皮膚不良反應，隻有極少數會危及生命。1級皮膚毒性應在繼續免疫治療的同時，用中等效力的局部皮質類固醇治療；對于2-3級皮膚毒性，建議使用高效局部皮質類固醇和/或強的松治療；對于3級以上皮膚毒性，如果沒有改善，增加強的松劑量，必要時皮膚科會診；對于難治性病例，考慮使用GABA拮抗劑3。

胃腸道：PD -1抑制劑相關的消化道毒性發生率較低，其中腹瀉發生率約16.0%， 3級以上腹瀉(3級：與基線相比，腹瀉次數≥7次/d或造瘘口排出物重度增加；4級：危及生命，需要緊急救治；5級：死亡)發生率約3%，在開始治療後的6-8周出現；其他胃腸道毒性包括惡心、嘔吐、腹痛，腸道不良反應多發生于使用PD -1抗體後的5-10d。胃腸道毒性的早期 診斷及處理非常重要：1級輕微症狀，密切監測，對症給予口服補液處理和胃腸動力抑制劑(洛派丁胺或複方地芬諾酯)，2-3d後如症狀仍持續但無加重時，可應用布地奈德；2級中度腹瀉，需要評估糞便情況，排除感染病因，給予皮質類固醇治療，同時行結腸鏡檢查，明确有無結腸炎；嚴重甚至危及生命的結腸炎(3級以上)，永久停用PD-1抑制劑。

内分泌系統疾病：免疫介導的内分泌腺功能障礙的表現包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、垂體炎、 I型糖尿病和原發性腎上腺功能不全。PD-1抑制劑内分泌毒性最常見于甲狀腺功能障礙，而I型糖尿病則相當罕見。使用PD -1抑制劑單藥治療時内分泌系統毒性的平均發病時間為1.4-4.9個月。PD -1抑制劑單藥使用時發生率為5%-10%，與其他藥物聯合使用發生率上升至20%，嚴重程度均在1-2級。

肝毒性：免疫相關的肝毒性發生率低于胃腸道毒性及皮膚毒性，肝毒性通常較輕，但在罕見病例中可能較嚴重甚至危及緻命。門冬氨酸轉氨酶(AST)和丙氨酸轉氨酶(ALT)的無症狀升高是最常見的肝不良反應。PD-1抑制劑單藥使用引起的免疫相關肝毒性的發生率為3%-9%，細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）抗體與PD-1抑制劑聯合應用引起肝毒性發生率可達25%-30%。對于氨基轉移酶或總膽紅素 2級升高的患者，需停用PD-1，并且密切監測肝功能；2級患者肝功能指标升高持續超過1-2周者，需使用皮質類固醇激素治療；對于氨基轉移酶或總膽紅素3-4級升高的患者，應永久停用PD -1抑制劑，并使用皮質類固醇激素，停止免疫治療4。

小結

充分掌握免疫不良反應的發生特點、毒性譜及可能引起的分子機制，對于免疫不良反應的臨床管理和有效治療手段的開發至關重要。随着腫瘤免疫治療藥物研發以及多種臨床試驗的廣泛開展，免疫治療手段越來越多，其在豐富腫瘤患者治療方案的同時也增加了免疫治療不良反應發生機制的複雜性。其實，隻要我們采取一定的預防措施，了解免疫相關不良反應譜，識别免疫相關風險因素；并且在治療中及治療後進行監測及評估；适當的檢查及對症治療處理，不良反應是可以管理及可以逆轉的，所以不用太擔心喲。

參考文獻

1、烏日罕,呼群,馬強,等.PD-1和PD-L1在腫瘤免疫逃逸中的作用機制及臨床意義[J].現代腫瘤醫學,2019,27(9):4.

2、朱燕,龔豔君,吳世凱.免疫檢查點抑制劑相關心髒毒性反應的研究進展[J].臨床腫瘤學雜志,2021,26(4):7.

3、徐欣植,楊骥.腫瘤靶向藥及免疫檢查點抑制劑相關皮膚病及診治進展[J].中國臨床醫學, 2021,28(6):5.

4、唐淑慧,李麗,侯黎莉.PD-1抑制劑免疫相關不良反應的研究進展[J].臨床與病理雜志,2021,41(3):6.

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