（視覺中國/圖）

天使綜合征是母系單基因遺傳缺陷所緻，在理論上符合基因療法的原則，現在美國科學家正在嘗試用基因療法糾正胎兒大腦中的神經元基因異常，讓胎兒的大腦正常發育。

聽說過天使綜合征嗎？2011年，英國一名4歲女孩埃博妮·約翰遜就患有這種疾病，她的臉上總是帶着天使般的微笑，但是罹患這種病的患者在永遠面帶微笑的後面是語言能力缺乏、嚴重運動障礙、智力低下，還有非常嚴重的睡眠障礙、全身發育遲緩、小腦畸形和單側腦萎縮等。因此，這種病症還有另一個俗稱“快樂木偶綜合征”。

同樣，美國好萊塢男星柯林·法瑞爾（Colin Farrell）的兒子詹姆士也是天使綜合征患者，他也總是帶着微笑，但無論說話、四肢活動及情緒控制方面都比其他孩子差，發育也較同齡孩子緩慢。

不過，這種疾病的學名為安格爾曼綜合征（Angelman syndrome），是一種基因缺陷而導緻的疾病，患者腦細胞的15号染色體q11-q13上的UBE3A基因缺失，造成發病。天使綜合征當然也是一種罕見病，但其罕見卻表現在腦部，每15000名新生兒中就有一名新生兒患該病。

人的DNA遺傳密碼有兩個基因拷貝，一個遺傳自母親，另一個遺傳自父親。現在，一些研究提供了對天使綜合征病因的一些解釋。正常的胎兒大腦發育之時，來自母親的UBE3A的基因拷貝被開啟表達，來自父親的UBE3A基因表達則保持沉默。如果來自母親的UBE3A基因缺失，而父親的UBE3A基因仍然保持沉默，就會患病。這就意味着，天使綜合征是母系單基因遺傳缺陷所緻，在理論上符合基因療法的原則，可以在其他方法無效的情況下嘗試用基因療法來治療。

現在，美國北卡羅來納大學的神經生物學家馬克·澤爾卡（Mark Zylka）團隊嘗試用基因剪刀Crispr-Cas9來糾正胎兒大腦中的神經元基因異常。實際上就是重新開啟來自父親的UBE3A基因拷貝表達，讓胎兒的大腦正常發育。

澤爾卡團隊是在華盛頓特區舉行的美國科學促進會會議上報告這一療法的。他們首先對小鼠進行實驗，也就是通過一種無害的腺病毒将Crispr-Cas9導入正在子宮内發育的小鼠的大腦中，Crispr-Cas9是一種目前很有效的可以對靶向基因進行編輯、調節和修複的分子剪刀，因此它能激活大腦關鍵部位的來自父系的UBE3A基因。

所謂的大腦關鍵部位即是大腦皮質神經細胞和小腦等處的神經細胞，尤其是海馬體等處的腦細胞是學習和記憶的關鍵，小腦細胞則控制運動。實驗結果表明，這種向胎兒大腦注射含有Crispr-Cas9的病毒改變了小鼠天使綜合征模型的腦部皮質中的基因。

此後，澤爾卡團隊又對培養皿中生長的人腦細胞進行試驗，獲得了同樣的結果，這意味着該種基因療法下一步可以對人體進行試驗性治療。對于人來說，懷孕早中期的胎兒大腦處在發育階段，這個時候使用這一療法最有效，或者在孕早期是更理想的治療時間。

盡管基因檢測技術的飛躍發展使得人們在産前診斷中可以在孕10周的時候，從母親血液中提取胎兒的DNA來篩查胎兒是否患有天使綜合征，但即便确診，也沒有什麼好的方法來治療。唯一能做的是流産，但是對于很多人來說，由于種種原因，是不願意流産掉自己所懷的孩子的。也因此，在懷孕的早期和中期對胎兒進行大腦基因療法就是一種可以接受的選擇。

當然，澤爾卡團隊提出的隻是一種可能的選擇。如果要對人進行這樣的臨床試驗性治療，首先得向行政主管部門申請，如向美國國立衛生研究院的倫理委員會申請，要符合基因療法的優後原則（所有辦法都用盡了并無效果之時），更要讓患者的監護人知情同意。同時，要明确的是，使用Crispr-Cas9進行基因療法時，應确保不傷害患者，即要保證安全性。

但是，目前對于Crispr-Cas9基因剪刀的脫靶有較大争議，有的研究表明，CRISPR會引入數百種不可預估的突變到基因組中，産生大規模脫靶問題；也有其他一些研究表明，多個采用CRISPR/Cas9技術編輯的小鼠經過全基因組測序後的結果顯示，CRISPR/Cas9技術可在生物水平上精準地對基因組進行編輯，并沒有引入很多非預期的脫靶突變。

因此，對Crispr-Cas9是否能精确地開啟來自父系的UBE3A基因，需要有更為成熟的動物試驗結果做依據。在國際上引起很大争議的采用CRISPR/Cas9基因剪刀敲除人的CCR5基因以避免艾滋病病毒（HIV）入侵的人體試驗，就有脫靶現象，并沒有完全敲除CCR5基因，而是改動了CCR5旁邊的基因。

另一方面，對于天使綜合征的病因雖然已經确認是UBE3A缺失和變異引起的，但是，在具體路徑和原因上也有不同的發現和認知。有研究人員發現，引起天使綜合征的原因是異常的DNA甲基化，這種異常會導緻神經元中的基因變異，從而不能編碼産生UBE3A蛋白或讓UBE3A蛋白丢失，結果導緻患者出現一系列症狀，如認知缺陷。

而在試驗中，研究人員也對天使綜合征小鼠模型校正了異常的DNA甲基化，使得小鼠大腦中的UBE3A蛋白恢複正常，同時采用這樣的方法也在培養皿中恢複了神經元内的UBE3A蛋白水平。

對于天使綜合征，研究人員目前還在探讨确切的形成原因，以及嘗試通過不同的方式來治療，澤爾卡團隊的方式隻是其中一種，而且需要獲得倫理審查和批準，離正式治療還有很長的路要走。

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