來源：瑞金麻醉與圍術期醫學

血管麻痹綜合征（Vasoplegic syndrome）是一種以持續性低血壓狀态、心排量增加，灌注壓降低及外周血管阻力降低為特征的特殊病理生理狀态。血管麻痹綜合征常發生于接受體外循環下的心髒手術，持續時間長，死亡率高，往往會造成嚴重的後果。目前的研究顯示，血管麻痹綜合征的主要危險因素包括：術前應用肝素、ACEI類藥物、β-受體阻滞劑，胺碘酮及魚精蛋白，其他危險因素還包括術前的射血分數降低，歐洲加拿大心髒手術風險評分（EuroSCore）高，體外循環時間長及血液制品應用等。

目前對于血管麻痹綜合征的機制研究主要包括：一氧化氮合酶功能失調緻一氧化氮失調及血管平滑肌可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）的激活。亞甲藍（methylene blue，MTB）作為一氧化氮的抑制劑，能夠改善血管的張力，有學者研究顯示MTB應用于圍術期血管麻痹綜合征患者能夠改善血管張力，并提高患者的平均動脈壓。此外，MTB不僅能夠抑制NO的合成，同時也能競争性結合sGC，協同改善血管張力。來自美國杜克大學心髒麻醉與重症醫學中心的McCartney等學者撰文介紹了MTB在治療血管麻痹綜合症中的價值和注意事項。該文發表在《Current Opinion Anaesthesiology》2018年2月刊。

圖1.MTB改善血管張力的作用機制

MTB可以應用于圍術期難治性低血壓患者，特别是已經大量擴容并使用血管活性藥物的患者中。在肝移植患者、副癌綜合征以及燒傷病人中，研究顯示MTB能夠改善動脈血壓，[95%CI 1.67-12.18; P=0.01]，但對死亡率的影響卻無明顯統計學差異（OR 0.65; 95%CI 0.21-2.08; P=0.5）。

1.MTB在不同患者中的應用

1.1MTB在心髒手術患者中的應用

體外循環後出現的血管麻痹綜合征目前被認為是與全身炎症反應明顯相關的。在體外循環中，血漿蛋白通過生物膜激活内外源性的凝血系統、補體系統及纖溶系統，進而激活血管内皮細胞釋放NO及前列腺素等血管活性物質。此外由于主動脈的阻斷，開放後會導緻明顯的缺血再灌注損傷，導緻氧自由基損傷等。在心髒手術中，尤其以瓣膜相關手術、原位心髒移植及左心輔助裝置植入術最為明顯。血管麻痹綜合征一旦持續超過24-36h可能導緻嚴重并發症的發生。Evora等人率先報道了應用MTB改善體外循環後病人的血管麻痹綜合征。而Levin等人的研究顯示MTB能夠改善術後MAP (63 versus 55mmHg, P<0.05) 并減少血管活性藥物的使用量 (40 versus 73%, P<0.05)，降低患者術後血乳酸含量 (0.84 versus 1.30, P<0.01)。目前已有多項研究顯示MTB能夠不同程度改善體外循環病人MAP及術後的臨床結局。但事實上應用MTB應提早使用，但也有研究顯示MTB可能會引起肺動脈壓力的升高，這可能與NO的合成減少相關，故應用MTB時應注意患者右心功能的評價。

1.2 MTB在肝移植手術患者中的應用

目前一項納入36位患者的随機臨床試驗顯示，MTB應用于原位肝移植再灌注前可以有效改善患者的平均動脈壓，減少血管活性藥物的使用，改善心指數并降低血乳酸水平。但目前也有回顧性的研究指出，預防性應用MTB并不能夠改善再灌注開放後的低血壓，不同研究之間存在不同的結果。目前，對于肝移植患者應用MTB仍存在一定的争議，但也有幾個個案報道顯示再灌注開放後出現低血壓可以應用MTB進行解救。

1.3 MTB在嚴重過敏反應患者中的應用

嚴重過敏反應常常迅速發生并因嚴重的心肺功能障礙而導緻嚴重的後果，其診斷往往不依賴于血壓的降低或休克表現的發生。Evora等人的研究顯示，包括組胺在内的過敏反應介質能夠通過激活G蛋白進而導緻内皮細胞内NOS的活化，導緻大量的NO釋放，引起血管舒張。MTB應用于嚴重過敏反應的病人中僅僅見于個案報道，并且目前尚無明顯證據能夠證明MTB确實有效能夠改善嚴重過敏反應導緻的血管麻痹。目前最大宗的報道囊括10個病例，表明MTB能夠改善平均動脈壓、外周血管阻力并最終改善患者的嚴重過敏狀态。

1.4 MTB在膿毒症休克患者中的應用

目前已有文獻報道MTB應用于膿毒症休克患者中。Brown等人報道了一例膿毒症休克患者連續輸注MTB達44小時，能夠對血流動力學産生積極的作用并且未發現毒副作用。Preiser等人在一項納入14位患者的前瞻性觀察研究中使用MTB，結果發現MTB盡管能夠短暫的改善患者的動脈血壓和外周循環阻力，但卻沒能提高患者的心輸出量，并未改善氧供虛平衡，且不能改善患者最終的臨床結局（14位患者最終有11位患者死亡）。盡管最新的荟萃分析指出，應用非腎上腺素類的血管升壓藥物能一定程度降低死亡率，但這種結果卻非常不顯著。盡管MTB應用在膿毒症休克患者中确實能夠提高動脈壓并減少血管活性藥物的使用，但對于死亡率和臨床結局的改善卻微乎其微。

2. MTB的應用方法

2.1 MTB的使用劑量

通常情況下，MTB首次應用應在10-20分鐘内予以1-2mg/kg的負荷劑量，後可連續輸注，靜脈應用的半衰期在5-6小時。目前文獻顯示，膿毒症休克病人負荷劑量為2mg/kg，之後可給予0.25mg/kg/h的連續輸注劑量，持續應用6小時以上。單次應用1-3mg/kg能夠改善血流動力學且無明顯不良反應。而心髒手術中推薦的應用劑量是負荷劑量 2mg/kg，之後給予2mg/kg/h的連續輸注。

2.2 MTB的應用時機

MTB的應用時機目前尚存在争論，目前的主流觀點認為，早期給予MTB能夠更好的改善血流動力學指标。此外，目前已有回顧性研究顯示早期術中應用MTB相較于術後ICU使用能夠減少腎衰竭發生率及圍術期死亡率。目前認為，早期8小時内NOS的功能上調，此時應用能夠明顯改善NO的釋放，而後8小時内NOS功能回調，MTB的應用效果并不明顯。盡管第三個8小時NOS功能再次有所上調，但此時循環衰竭已非常顯著。

3. MTB的不良影響

一項膿毒症休克病人的小型研究顯示，MTB能夠導緻肺内的氧合指數下降，降低血内氧分壓，因為MTB導緻了肺内毛細血管受損。MTB也會導緻腸系膜血管的收縮，以及明顯的外周毛細血管的壞死。MTB中毒劑量（>7mg/kg）可能導緻溶血、高鐵血紅蛋白血症，惡心嘔吐及高血壓的發生。嚴重的中毒反應（>20mg/kg）可能導緻明顯的溶血，高膽紅素血症，進而導緻死亡。值得注意的是，MTB作為高鐵血紅蛋白血症的治療藥物，在極大劑量的作用下，反而會導緻血紅蛋白無法攜氧，導緻嚴重的後果。

4. MTB應用的禁忌症

MTB是一種單胺氧化酶A的抑制劑，有報道稱服用某些抗抑郁藥的患者給予MTB後會導緻嚴重的血清素綜合征，表現為精神狀态的改變，神經肌肉興奮性的改變及自主神經系統的不穩定，嚴重的可危及生命。FDA于2011年發出警告，禁止MTB與5-HT能藥物一同使用，并推薦MTB應用至少應在5-HT能藥物停藥2周後并在結束輸注後24小後才能再次使用5-HT能藥物。另外，MTB還抑制細胞色素P450，影響肝髒的代謝。MTB通過肝髒、腎髒代謝，與其他藥物代謝之間存在許多相關影響，在肝腎功能不全患者應用尤其應注意。NO的增加可能會導緻胎盤及胎兒的缺氧，故懷孕患者禁用MTB。

MTB作為能夠改善血管張力的藥物，目前被推薦應用于危重心髒手術的血管麻痹綜合征患者，并且推薦在難治性休克前期盡早使用。盡管目前有許多文獻報道MTB能夠改善包括嚴重過敏反應及肝移植患者的難治性低血壓，但目前仍缺乏明确的RCT實驗結果，希望在未來的研究中能夠着眼于MTB應用在不同患者的難治性低血壓中。

表1：與亞甲藍相互作用導緻血清素綜合征的藥物

表2：亞甲藍可能導緻蓄積的藥物

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院麻醉科 周博文 編譯

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