說起疫苗，你肯定不會陌生。我們小時候吃過的“糖丸”，是脊髓灰質炎疫苗；上學時都要打的，是甲肝乙肝疫苗；今天全國範圍内大規模接種的，是新冠病毒疫苗。正是在種種疫苗構建起的保護屏障之下，我們才能像今天這樣擁有安全穩定的生活。

回顧曆史，在疫苗被發明以前，影響人類平均壽命的最重要因素之一就是瘟疫：公元前4世紀爆發的雅典大瘟疫，幾乎摧毀了雅典文明；1918年爆發的大流感，隻用短短6個月，就殺死了至少2500萬人；在人類世界中傳播了上千年的天花，毒害的人口更是不計其數。

因為疫苗的發明，人類的預期壽命大大提高，但在全球化的今天，瘟疫的傳播速度更快、範圍更廣。一趟國際航班就可以将疫情傳播到地球的另一端，這給人類的安全和健康帶來新的威脅，而防止瘟疫擴散和毒害最重要的途徑之一，就是接種疫苗。

那麼接下來，我就通過三個部分來為你介紹。第一部分，我們先說說抗病毒疫苗是怎麼制備的？第二部分，我們詳細聊聊疫苗在研制使用過程中，都遇到過哪些困難和質疑？第三部分，我們再回顧一下，疫苗在與疾病的鬥争中，都經曆過哪些成功與失敗？

第一部分

好，我們先來說說，抗病毒疫苗到底是怎麼制備的？制備疫苗的原理是什麼？

19世紀末，“微生物學之父”、法國生物學家路易·巴斯德和他的同僚們，共同開啟了微生物學革命，陸續發現了大量微生物病原體。這些微生物主要分為兩大類，分别是細菌和病毒。當時發現的細菌病原體有很多，比如能引起傷寒、破傷風、白喉和霍亂的各種杆狀細菌，這些細菌的主要特點，是能通過光學顯微鏡觀察，而且可以使用特定的培養基進行培養。但科學家們很早就發現，另一類被稱作病毒的微生物病原體，不僅體積小得多，沒法用光學顯微鏡觀察到，而且不能獨立繁殖，培養起來十分困難，所以，病毒學的發展一度嚴重落後于細菌學。

20世紀30年代，針對各種細菌類傳染病，已經有大量細菌疫苗投入使用，比如霍亂疫苗、鼠疫疫苗、破傷風疫苗等等，但抗病毒疫苗隻有天花疫苗和狂犬疫苗這兩種。而且針對細菌類疾病，人們很早發現了抗生素這種特效藥，但直到今天，抗病毒特效藥遲遲沒有被發明出來。我們一方面對抗病毒疫苗有着強烈的需求，另一方面抗病毒疫苗的研發和制備又極其困難，所以，這本書就把目光聚焦在疫苗中的抗病毒疫苗這一大類。

今天，抗病毒疫苗的研發已經有了很多技術路線，比如減毒活疫苗、滅活疫苗、組分疫苗、病毒載體疫苗、信使RNA疫苗等等，不同的技術路線有不同的優缺點。但使用時間最長、技術最成熟、制備種類最多的技術路線，當屬減毒活疫苗和滅活疫苗，這兩種技術路線也是本書着重介紹的。所以接下來，我們就沿着這兩種技術路線，聊聊抗病毒疫苗的制備方法。

先來說說滅活疫苗。消滅的滅，活性的活，滅活疫苗顧名思義，就是把病毒殺死之後制成的疫苗。制備滅活疫苗的大體思路并不複雜，主要是通過福爾馬林等化學制劑或者加熱的方法殺死病毒，然後給人體接種，讓人體的免疫系統記住病毒的模樣，以便提早産生相應的免疫力。

滅活疫苗的優點很明顯，最主要的是制備簡單，而且安全性比較高。因為滅活疫苗裡隻有死病毒，所以注射進人體後不會有潛在風險，而且制備滅活疫苗時，隻需要殺死病毒，并不需要其他處理手段，所以制備的技術門檻也比較低。但滅活疫苗也有缺點，因為滅活的病毒不能在人體内增殖，所以整體來看，滅活疫苗對人免疫系統産生的刺激就比較弱，這就需要通過增加接種的次數來保證疫苗效力，無形之中就會提高接種成本。

減毒活疫苗的技術路線和滅活疫苗有所不同，是用毒性減弱了的活病毒制成的疫苗，基本思路是把原本具有緻病性的病毒經過多次增殖、減毒後“化敵為友”，讓病毒在失去對人體緻病性的同時，還能激發人體的免疫系統。這個過程利用了病毒容易發生基因突變的特點，尤其是當病毒從一個物種的細胞轉移到另一個物種的細胞時，變異的頻率會更高。而一旦一個病毒毒株适應了其他動物細胞的生存環境，對人體的緻病性就會或多或少地降低，這就是病毒減毒的大緻思路。

相比于滅活疫苗，減毒活疫苗的效果更明顯，因為疫苗内的病毒是活的，進入人體内能自我繁殖，刺激人體産生更強的免疫應答，所以接種減毒活疫苗時，一般接種的次數也要少一些，比較方便省事。然而，也正因為疫苗裡的病毒是活的，所以減毒活疫苗的安全性不如滅活疫苗那麼高，在極端特殊情況下，還可能對人體造成傷害。

兩種技術路線各有優劣，科學家們在研發疫苗時，一般都會嘗試多種路徑，然後具體問題具體分析，衡量哪種路徑制成的疫苗最安全有效。目前我們仍在使用的各種疫苗，大都經過了長年累月的檢驗測試，都擁有最成熟穩妥的制備路徑，我們完全可以在遵醫囑的前提下放心接種。

第二部分

通過剛才的介紹，現在你應該了解了，制備抗病毒疫苗的兩種最經典的路徑。不管是滅活疫苗，還是減毒活疫苗，制備的方式聽起來好像都不複雜，可實際上，疫苗的研發和制備往往都是極其困難的，這是為什麼呢？第二部分我們就來說說，疫苗在研制使用過程中，都遇到過哪些困難和質疑？

研制疫苗存在困難的根本原因，在于我們對疫苗的工作機制知之甚少。醫學專家、制藥巨頭默克公司的疫苗研發主管莫裡斯·希勒曼博士，曾經一針見血地指出，就算是那些已經投入使用的疫苗，我們其實都搞不清楚它們到底是怎麼發揮效果的。科學家們研發疫苗時，很多時候都隻能靠着過往經驗和不斷試錯，像盲人摸着石頭過河一樣，逐漸試出來一條可行的路徑，比如，黃熱病疫苗的研制就是一個典型例子。

黃熱病疫苗是目前所有問世的抗病毒疫苗中，幾乎最安全有效的一個，99%的人在注射後一個月内，便可以産生對黃熱病的終生免疫力，而且極少出現副作用。但這款疫苗從研發到上市到今天，曆經很多困難和挫折，期間的事态反轉，更是一波三折。

黃熱病是一種由蚊子傳播的急性病毒性出血疾病，主要流行于非洲和拉丁美洲的熱帶地區，感染黃熱病毒後，一小部分患者會出現嚴重症狀，其中近一半會在7-10天内死亡。為了對抗這種兇險的傳染病，很多醫學專家都投身到黃熱病疫苗研發的工作中，其中就包括締造黃熱病疫苗傳奇的南非醫學家馬克斯·泰雷爾。

泰雷爾從1934年起，便着手研發黃熱病疫苗。在此之前，他的導師雖然已經研制過一款黃熱病的減毒活疫苗，效果也很明顯，但因為這款疫苗是由小白鼠的大腦制備的，這種技術路線存在先天性缺點，可能會讓人體的神經系統受到攻擊，引起腦炎，所以，泰雷爾決定另謀他路，通過其他方式制備疫苗。

為了确保安全，泰雷爾一開始想制備不含有活病毒的滅活疫苗，但他通過測試發現，人體注射滅活疫苗後不會有任何免疫反應，所以他又不得不回到減毒活疫苗的路徑上來。為了制成黃熱病的減毒活疫苗，泰雷爾要做的首先是減弱病毒的毒性。他的方法是讓一株緻病力很強的毒株，先适應老鼠的胚胎細胞，然後适應雞的胚胎細胞，最後在雞胚胎細胞裡培養很多帶病毒，期間每一次傳代他都會用猴子測試病毒的毒性。最終傳代到第89-114代時，奇迹發生了，這個黃熱病毒株突然失去了對猴子的緻病性。

為什麼這個毒株會突然減毒呢？科學家們至今都沒找到其中的原因，我們隻能把它歸因于運氣，因為後來有人多次在相似條件下重複這一實驗，但沒有任何一次能再成功地得到減毒毒株，這種運氣是獨一份的。幸運的泰雷爾團隊順水推舟，用這個毒株制成了黃熱病的減毒活疫苗，并進行了大範圍的測試，最終結果顯示，這種新疫苗不僅非常安全，而且免疫效果非常明顯。

故事講到這裡，似乎就應告一段落了。但我們說過，疫苗的研制是一件極其困難的事，對黃熱病疫苗來說，真正的困難才剛剛開始。

泰雷爾的疫苗測試成功後不久，便在1937年開始進行大規模接種。但到1941年，意外發生了，原本相當安全的疫苗開始陸續引發一系列接種事故，陸續有二百多人在接種疫苗後患上了腦炎。按理來說，泰雷爾當時已經足夠小心謹慎，并且大規模實驗也已經證明了這款疫苗的安全性，可為什麼又會發生事故呢？

經查明，原因出在病毒的傳代上。泰雷爾制備的第一批疫苗，是把原始毒株傳代了大約200次得到的，這些培養出來的病毒已經失去了對人體的緻病性，非常安全。但1941年生産出來的疫苗批次，使用的病毒已經傳代到350多次，而就在這個傳代過程中，病毒又“變壞”了，通過基因突變重新具有了緻病性，所以，人們在接種這批疫苗後會患上腦炎。

這一事件的教訓非常深刻，從此以後為了避免這類意外，科學家們規定，制備疫苗時，使用病毒的傳代次數必須是固定的，比如統一都用第200代的病毒，絕不能随意增加傳代次數。在采用了這一策略之後，至少對黃熱病疫苗來說，就再也沒有出現過類似的事故。

不過，腦炎的問題剛解決，新的悲劇又出現了。1942年，美國軍方在給士兵統一接種黃熱病疫苗時，突然發現在一處軍事基地内，接種過疫苗的士兵群體中發生了黃疸疫情。疫情發生後，人們的第一反應是病毒又重新具有了毒性，但後來查明，病毒本身的毒性并沒有恢複。

那問題出在哪裡呢？原來，在制備疫苗時，為了讓疫苗的狀态保持穩定，科學家會在疫苗中加入穩定劑。最初的穩定劑是人的血清，雖然血清在加入疫苗前會進行一次消毒，但因為操作程序不規範，有時難免會有自帶的其他病毒殘留在血清裡，而這次黃疸疫情的發生，就是因為疫苗血清的捐獻者中，有人攜帶乙肝病毒，最終導緻30多萬美軍士兵接種了被乙肝病毒污染的黃熱病疫苗。這次慘痛的教訓，又給疫苗研發者上了一課，從那之後，人們立刻改進了制備程序，不再用人的血清作為穩定劑，而是逐漸替換為更加安全可靠的其他穩定劑。

排除了穩定劑的隐患後，黃熱病疫苗的漏洞仍然沒有完全堵死。因為病毒是在雞胚胎細胞中培養的，會用雞蛋作為制備疫苗的原材料，但雞胚細胞中可能隐藏着能引發禽白血病的病毒，雖然後續調查發現這種病毒無法感染人類，但這一疏漏還是給科學家們敲響了警鐘，如果隐藏的病毒真的能感染人類，那後果簡直不堪設想。

經過一系列事故和不斷改進之後，泰雷爾的這款黃熱病疫苗已經越來越完善，可即便如此，我們依然不能說它是絕對安全的。在之後的接種過程中，陸續出現過多起疫苗事故，少數人在接種這款疫苗後死亡。對此，今天我們能給出的唯一解釋是，極個别人身體中的某些特殊生理特征，會讓他在接種疫苗後患上爆發性黃熱病。你看，對于疫苗來說，各種意外防不勝防，困難總是在意想不到的地方出現，這足以證明疫苗研發的困難。

另外，除了技術上的困難，疫苗還要面對來自社會各方面的質疑。比如，很多人懷疑疫苗是導緻自閉症的罪魁禍首。自閉症是一種無法與他人建立情感接觸的精神類疾病，自上世紀90年代起，英美國家自閉症的發病數量就開始急劇上升。面對這一現象，很多人都開始試圖找到原因，這時就有人盯上了疫苗。比如，英國腸胃病學專家安德魯·韋克菲爾德就表示，自閉症是由疫苗引起的。

雖然後來的一系列證據表明，自閉症與疫苗之間沒有關系，而且韋克菲爾德也被扒出學術造假和收受好處等行為，但社會上針對疫苗的偏見，在一次次捕風捉影後已然形成。很多父母開始拒絕讓孩子接種疫苗。比如英國麻腮風疫苗的接種率，在1995年還有92%，可到2003年就隻剩80%了，因為接種率的下降，這類傳染病又死灰複燃，給很多家庭造成了實實在在的傷害。

即便如此，針對疫苗的懷疑還是不曾停歇。凡是有難以确定病因的疾病，比如多發性硬化、慢性疲勞綜合征、嬰兒猝死等，懷疑對象中都少不了疫苗。很多研究者利用了社會對疫苗的懷疑心理，做出各種不負責任的假設，來博取眼球。可以說，困難和質疑始終伴随在疫苗左右，這更體現出每一款疫苗的來之不易。

第三部分

我們已經了解到疫苗制備的方式，以及可能面對的困難與質疑，對疫苗的技術路線有了一個大緻了解。那麼，接下來第三部分，我就通過三種疫苗的例子，來帶你回顧一下疫苗在與疾病的鬥争中，都經曆過哪些成功與失敗。

第一個例子是天花疫苗，它為人類帶來了對抗天花的全面勝利。1977年10月26日，随着人類最後一位天花患者痊愈出院，天花這個困擾人類數千年的烈性傳染病被徹底根除。消滅天花是人類醫學史上最偉大的壯舉之一，而人類完成這一壯舉，依靠的武器就是疫苗。

這把武器最早來自著名英國醫學家、“疫苗之父”愛德華·詹納。詹納發現，人被患有牛痘的牛感染後，就會獲得對天花的免疫力，在這一現象的啟發下，他成功完成了第一例付諸實踐的疫苗接種。後人沿着詹納的路徑，不斷改進天花疫苗的制備方法，最終通過全球範圍的大規模疫苗接種行動，徹底消滅了天花。

但所謂的徹底勝利，也隻有對抗天花這一次而已。因為要想徹底根除一種人類傳染病，必須有一個前提，那就是這種疾病隻能在人類之間傳播。一種疾病一旦能跨越物種傳播，比如由野生動物攜帶，那徹底消滅它就幾乎是不可能的，而天花恰好就是一種隻能傳染給人類的病毒。而且，要想消滅一種疾病，還必須有足夠有效的疫苗，足夠高的疫苗接種率，以及足夠好的運氣。顯然，人類在對抗其他傳染病時，就沒有對抗天花的那種好運氣了。

比如我們要說的第二個例子，脊髓灰質炎疫苗，就隻幫助人類獲得了階段性勝利。脊髓灰質炎病毒非常狡猾，它能在人的消化道内繁殖，同時也會侵入人的神經系統，導緻脊髓灰質炎。1988年，全球一共報告了35萬例脊灰病例，涉及128個國家，脊髓灰質炎給全人類帶來了深重的災難，所以自疫苗問世以來，人類就立刻着手準備徹底消滅脊髓灰質炎。

說起脊灰疫苗，我們肯定都不陌生，你可能還記得小時候吃過的“糖丸”，這個糖丸不是普通的糖，而是針對脊髓灰質炎的口服疫苗。脊灰疫苗全球範圍的普及後，到2000年，脊髓灰質炎的全球病例數降至700多例。按理來說，人們早就已經遏制住了脊髓灰質炎的蔓延勢頭，可到今天為止，人們還是沒有徹底消滅這種疾病，脊髓灰質炎還是會時不時地在個别地區重新流行。這到底是為什麼呢？

雖然脊灰病毒和天花一樣，都隻有人類這一種宿主，但脊灰病毒更狡猾。它的病程演變速度比較慢，有時感染者表面上沒有任何症狀，但其實脊灰病毒已經在其消化道内悄悄繁殖，隻有在經過7-10天的潛伏期後，病毒才會發作。而且多達四分之一的感染者在發病後，症狀都很輕微，隻有百分之一的感染者的病情會演變成脊髓灰質炎。大量脊髓灰質炎患者的臨床症狀不明顯或呈良性，讓鑒别工作變得困難重重，所以，徹底消滅脊髓灰質炎的難度也就大了很多。

而且，要想徹底擊敗這種疾病，就必須全面消滅所有脊灰病毒，不管是大自然中的野生毒株，實驗室裡的培養毒株，還是患者身上攜帶的病毒，都必須統統消滅幹淨，否則脊髓灰質炎随時有可能卷土重來，其中最難的是消滅患者身上攜帶的病毒。因為口服脊髓灰質炎疫苗的基本原理，就是服下毒性減弱了的活病毒，讓這些減毒病毒在腸道内繁殖，促進身體産生消滅病毒的免疫力。在此期間，疫苗在腸道内衍生出的病毒，會被排洩到大自然當中，而這些排出的病毒進入自然環境中，卻成了消除脊髓灰質炎的阻礙。

有病例報告顯示，曾有21名免疫缺陷兒童在接種減毒活疫苗後，減毒病毒在其消化道内進行了長達數月甚至數年的繁殖，因為免疫缺陷患者體内缺乏中和病毒的抗體，所以這些病毒就能長期在其體内生存，人體反而成了生産病毒的加工廠。比如2001年，加勒比地區的多米尼加共和國，就發生了一次脊髓灰質炎疫情，而這一地區早在10年前就已經消滅了脊髓灰質炎。

調查發現，這次疫情的源頭，就來自口服脊髓灰質炎疫苗中的減毒病毒。這些病毒經過人體消化道排出後，在野外和另外的腸道病毒發生了基因重組，重新具有了野生脊灰病毒具有的毒性。雖然這種重組發生的概率很低，但一旦發生就可能讓抗疫大業功虧一篑。通過這個例子不難看出，要想徹底消滅脊髓灰質炎到底有多難，各種意想不到的意外事件，都有可能阻礙這場戰役的勝利。

幸運的是，在全世界的共同努力下，脊髓灰質炎的流行已經被嚴格控制在個别地區，絕大多數人已經不用生活在它的陰影下，我們完全可以說，脊灰疫苗幫助人類獲得了對抗脊髓灰質炎的階段性勝利。

疫苗幫助人類取得過不少勝利，但失敗的例子也比比皆是，最著名的失敗就是艾滋病疫苗的難産。自上世紀80年代艾滋病流行以來，人們就一直在尋找對抗這種免疫缺陷疾病的辦法，但直到今天，我們依然沒有看到勝利的曙光。

最開始，科學家們想複制已有疫苗的思路，比如制作滅活艾滋病疫苗。曾經成功發明出滅活脊髓灰質炎疫苗的美國醫學家喬納斯·索爾克，就對這一路徑抱有信心，他的思路是給病人注射滅活了的HIV病毒，激發病人的免疫反應，從而避免或者延緩艾滋病的蔓延。這個思路聽起來沒什麼錯誤，但事實證明根本行不通，不知為何，艾滋病的滅活疫苗完全無法對人體起到保護作用。

既然老方法行不通，那新方法呢？法國醫學家丹尼爾·查古裡就曾試着使用基因編輯技術，在痘苗病毒中嵌入艾滋病病毒包膜蛋白的基因，這樣既能讓人體的免疫系統記住艾滋病包膜蛋白的模樣，又可以用毒性比較低的痘苗病毒降低對人體的傷害。但後面的一系列實驗又證明，這種基因編輯疫苗不僅效果很有限，而且頗具危險性。

後來，還有很多科學家沿着各種各樣的技術路徑進行嘗試，蛋白質重組、基因載體等最前沿技術紛紛上馬，作者引用2007年的數據顯示，光是當年就至少有33項艾滋病疫苗的臨床研究。人類從沒對一種疫苗投入過如此巨大的努力，但可惜的是，因為HIV病毒的特殊屬性，直到今天疫苗的研制依舊沒有結果。至少從這個階段來看，在與艾滋病的鬥争中，我們仍然是失敗的。

人類使用疫苗對傳染病宣戰，結果有好有壞，有成功也有失敗，但可以肯定的是，随着醫學技術的不斷進步，會有更多更有效的疫苗被研發出來，疫苗在未來還會繼續譜寫史詩，造福人類。

結語

生活在這個有着疫苗保護的時代，我們是幸運的，不過或許也正是因為被疫苗保護得太好，以至于我們常常忽略了疫苗的價值。要想理解疫苗的重要性，不妨看看撒哈拉以南的非洲，自從艾滋病在當地蔓延，幾年内當地人的平均預期壽命就從60歲驟降到大約40歲。不難想象，如果我們失去疫苗的保護，人的平均預期壽命會大打折扣。

同時，我們也應該清楚地認識到，對個人來說，接種疫苗是一份安全保障，對社會來說，更是一份義務。要想控制乃至消滅一種傳染病，社會群體的免疫力必須達到較高的水平，一部分人接種疫苗而另一部分人不接種，最終的結果就很可能是疫情一次又一次地死灰複燃。

回顧曆史，不管是成功消滅天花，還是基本控制住脊髓灰質炎，人類采取的戰術無一例外都是進行大規模的疫苗接種，而期間疫情每一次的卷土重來，都是因為接種率降低的疏忽和漏洞。所以，在新冠疫情蔓延的今天，我們應當認識到，有疫苗可供使用是一份幸運，積極接種疫苗，則是一份責任。

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