随着人們對動脈粥樣硬化炎症機制的認識越來越深人，人們越來越迫切希望能将基礎研究的成果應用于臨床，首先是尋找可靠的血清标記物。一個血清标記物從發現到應用于臨床并被廣泛接受需要很長的時間。與動脈粥樣硬化、急性冠狀動脈綜合征相關的血清标記物有很多，但它們與臨床的相關性并不相同，有些标記物已可以作為臨床上常規的檢測項目，有些還相距甚遠（表1-1）。有望用于臨床較為理想的血清标記物應具備以下一些特點：①測定方法能夠标準化，變異系數小；②與已确認的危險因子無關；③有确定的正常值；④檢測的敏感性和特異性較高；⑤檢測費用不高，患者易于接受；⑥有助于疾病診斷，結果可預測近期和遠期預後，并可推廣至各類不同人群。目前，研究者提出的可應用的血清标記物有很多，其中C反應蛋白、sCD40L、MMP、髓過氧化物酶、Lp-PLA2、IL-6研究較多。下面對它們進行簡要介紹。

表注：ICAM，細胞間黏附分子；VCAM，血管内皮細胞黏附分子；SAA，血清澱粉樣蛋白A；PAPP-A，妊娠相關血漿蛋白A

流行病學研究表明，CRP在預測冠心病方面是一種獨立于LDL-C等傳統危險因素的生物标記物，大量證據揭示測定CRP對臨床評估心血管危險有益。其臨床應用主要有：①在無心血管疾病的健康人群中，基礎CRP水平升高能強有力且獨立地預測心肌梗死、腦卒中、外周血管疾病和死亡的危險。尤其重要的是，CRP水平升高可幫助識别那些按以往參數（如脂質參數）被認為屬于低危而實際上可能容易發生心血管事件的高危患者。回顧研究顯示，CRP水平是比LDL-C更強的預測心血管事件的指标。②在已患有心血管疾病的患者中，CRP可用于評價短期和長期預後。③CRP水平可幫助識别經皮冠狀動脈介入術後複發冠狀動脈事件的高危患者，是支架内再狹窄的一個标志。④CRP水平可作為藥物幹預的治療目标。分析PROVE IT-TIMI22研究和A to Z研究的數據，hscRP水平可作為他汀類藥物幹預治療的潛在治療目标，而JUPITER研究則前瞻性地驗證了這一假設。根據目前AHA/CDC關于CRP測定的應用指南，LDL-C達标而hsCRP升高的患者，通過他汀類藥物治療可使hsCRP達到<2mg/L，使患者明顯獲益（表1-3）。但有學者指出，JUPITER研究沒有設置基線hsCRP水平<2mg/L的對照組，因此不能将此試驗作過分的解讀。

然而，CRP本身不僅是預測危險的一種标記物，而且還直接參與了動脈粥樣硬化的病理發生。在體外，CRP不能與正常的細胞發生反應，隻能與損傷的細胞膜結合。正常動脈壁沒有CRP，而冠狀動脈粥樣硬化各期病變中檢測到CRP，且CRP的分布與血管内膜的脂質分布密切相關。這意味着CRP在動脈粥樣硬化的進展中起重要的作用。例如，CRP可激活粘附分子、MCP-1、組織因子、PAI-1表達，以及激活白細胞和補體系統，降低NO的生物學效應等。在病變處的CRP可與損傷細胞膜的T細胞和巨噬細胞結合，并激活補體，刺激已激活的巨噬細胞産生細胞因子和組織因子，并誘導内皮細胞表達黏附因子ICAM。所有這些反應都有利于動脈粥樣硬化病變的進展。

二、基質金屬蛋白酶

基質金屬蛋白酶（MMP）是一組鋅依賴性内肽酶。MMP與其抑制物TIMP在組織中的動态平衡，對細胞外間質的降解起重要的調節作用。人動脈粥樣硬化斑塊易損區域的多種細胞，尤其是巨噬細胞源的泡沫細胞可表達高水平的MMP，促進動脈粥樣硬化進展。那麼，循環中的MMP是否與動脈粥樣硬化相關呢？有研究表明，MMP可由斑塊釋放入血液，血漿MMP水平與斑塊不穩定密切相關。急性冠狀動脈綜合征患者血漿MMP-1、MMP-2、MMP-9升高，其中MMP-9被認為最具應用前景。MMP-9升高對斑塊破裂、心血管事件死亡、心肌梗死再次發生等都有很好的預測價值，而且MMP-9與Framingham心血管危險評分具有很好的相關性，進一步說明了其預測價值。另外，MMP-9與其抑制物TIMP-1的比值（MMP-9/TIMP-1）可作為斑塊穩定性和冠狀動脈粥樣硬化嚴重性的獨立預測因子。雖然MMP-9應用于臨床尚有一段距離，但它被認為是除了hsCRP外最有前景的血清标記物之一，将來需要更多、更大樣本的研究明确MMP-9的診斷及預測價值，甚至期待其是否可作為心血管疾病幹預和治療的靶點。

三、白細胞介素-6

白細胞介素-6（IL-6）是一種多功能細胞因子，可介導免疫和炎症反應，包括激活的巨噬細胞和T細胞在内的許多炎症細胞都可分泌lL-6。它可誘導肝髒産生急性反應蛋白如CRP和纖維蛋白原，刺激巨噬細胞産生組織因子和基質金屬蛋白酶，促進黏附分子表達和平滑肌細胞的增殖。循環中lL-6水平在無症狀動脈粥樣硬化患者中就有升高，其升高幅度與病變程度具有很好的相關性，而且獨立于傳統的危險因素。老年患者IL-6水平與心血管事件死亡發生相關。他汀類藥物幹預可降低IL-6水平。因此，IL-6作為炎症标記物引人關注，但仍需進一步深入研究。

四、sCD40L

CD40L（又稱CD154或gp39）是TNF超家族成員。主要表達于活化的CD4 T細胞、B細胞、平滑肌細胞等表面，可從細胞膜表面脫離形成可溶性CD40L（sCD40L）。CD40/CD40L系統在動脈粥樣硬化的炎症、血栓形成中發揮重要作用。

急性心肌梗死和不穩定心絞痛患者血清中sCD40L水平明顯升高，而且sCD40L水平與急性冠狀動脈綜合征的進展呈正相關，sCD40L水平對預測急性冠狀動脈綜合征發生、心血管病死亡、支架後再狹窄有一定預測價值。對幾項大規模臨床試驗的事後分析研究表明，sCD40L水平與心血管病死亡發生率等呈正相關，而部分試驗分析結果認為sCD40L并無預測價值。有研究表明，冠心病患者sCD40L水平受到遺傳因素影響。例如，攜帶A3495G等位基因的患者在急性冠脈綜合征中具有較高的sCD40L水平。由于目前沒有統一的檢測sCD40L的标準方法，限制了其進一步研究及臨床應用。傳統的藥物治療，包括抗血小闆治療、他汀類藥物、PPARγ激動劑、ACEI類藥物及抗氧化劑均可使sCD40L水平降低，但sCD40L水平主要反映血小闆活化水平，将其作為藥物幹預評估指标受到了質疑。因此，sCD40L作為生物标記物仍需進一步深入研究。

五、髓過氧化物酶

髓過氧化物酶（MPO）主要由中性粒細胞産生，在斑塊不穩定及斑塊破裂時大量中性粒細胞浸潤，并産生大量髓過氧化物酶。髓過氧化物酶可結合于血管壁，抑制NO生物學效應，促進内皮凋亡，增強MMP-9活性等，促進動脈粥樣硬化進展。許多臨床研究表明，血清髓過氧化物酶水平與不穩定心絞痛的發生具有很好的相關性，而且，髓過氧化物酶水平升高對急性冠狀動脈綜合征的預後有一定預測價值。因此，它對不穩定心絞痛的危險分層、心血管事件短期預後有重要價值。

目前尚沒有一種完美的血清标記物，因此，人們提出可以将多種相關血清标記物聯合應用達到比單一應用更好的效果，并做了許多工作。然而有許多問題需要解決，如應該根據什麼原則選擇血清标記物的組合？選擇何種血清标記物？要選擇多少種血清标記物？如何達到最佳的成本效價比？這些都需要進一步深入探讨。

洪浪，男，1963年7月出生，籍貫江西永新，1985年7月畢業于江西醫學院醫療系，從事心血管臨床及介入工作26年，現為江西省人民醫院心内二科主任醫師，科主任，碩士研究生導師。衛生部“先心病介入診療技術培訓基地”及“心律失常介入診療技術培訓基地”主任。中華醫學會心血管介入培訓中心江西基地主任、國家藥物臨床試驗基地心血管專業主任、中國醫師協會心血管分會先心病工作委員會常委、江西省介入心髒病學會常務副理事長、江西省“冠心病介入治療質量控制中心”主任，江西省生物醫學工程學會心電起博分會常委、江西省心律學會常委，江西省心電協會常務理事、江西省醫學會第七屆心血管病學專業委員會常務委員，江西省醫學會第七屆心血管專業委員會介入學組副組長，美國心髒節律協會會員《中國介入心髒病學雜志》及《中國心髒起搏與心電生理雜志》編委 。

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