1.背景

光電脫毛主要基于選擇性光熱作用原理，即特定波長的激光隻能選擇性被靶色基吸收。在毛囊和毛幹中有豐富的黑色素，黑色素分布于毛母質細胞内，并且能向毛幹的結構中（髓質、皮質和毛小皮）轉移。在特定波長激光的作用下，以黑色素為靶色基，毛幹中黑色素在吸收了光能後轉化為熱能使其溫度急劇升高，在脈沖寬度與毛囊組織的熱損傷時間相适配的條件下，熱能通過毛幹内蛋白傳導至毛囊隆突部位和毛根部，導緻毛囊幹細胞或者毛乳頭生發部位發生不可逆地損傷，從而有效破壞毛囊組織，使毛發再生減少、再生延遲及再生毛發變細變淺。

毛囊球部的毛乳頭與立毛肌附着處的毛囊上皮細胞形成的隆突部位是去除毛發的兩個重要靶部位。應用擴展的選擇性光熱作用原理，隻要選擇合适的波長、脈寬和能量密度，激光就能破壞毛囊而不引起鄰近組織的損傷。人體毛發及毛囊結構的模式圖見圖1。

圖1 毛發及毛囊結構模式圖

毛發具有生長周期，分為生長期、退行期和休止期。在生長期，毛母質細胞快速分裂，毛囊和毛幹中含有豐富的黑色素，因此對激光極其敏感；在退行期，毛母質退化，毛乳頭萎縮；休止期，毛囊與毛乳頭分離，毛發脫落。在退行期和休止期毛囊退化，因此對激光治療不敏感，隻有等這些毛發轉入生長期後激光才能起作用，所以激光去除毛發需要多次治療效果才能明顯。

激光作用于毛囊後，出現兩種反應：一是短期的毛發生長被阻斷（主要通過誘導退化期而實現）；二是長期毛發脫減作用，通過終末毛囊（産生毳毛）的微型化或者通過毛囊的變性和纖維化來實現。

光電脫毛常分為激光脫毛和強脈沖光脫毛。光電脫毛常見的并發症有：紅斑、疼痛、水疱、結痂，色素沉着斑，色素減退斑等。這些副作用的發生往往是暫時的，在合理、及時地處理下能得到不斷的改善。但也有可能出現一些永久的并發症，如長期的色素減退斑或色素沉着斑、瘢痕以及嚴重的眼睛損害。

鑒于光電脫毛的風險以及市場的不規範行為，2018年5月國家藥品監督管理局加強了相關管理。其中，強脈沖光脫毛類産品按第二類醫療器械管理，分類編碼為09-03-04。自2023年1月1日起，強脈沖光脫毛類産品未依法取得醫療器械注冊證不得生産、進口和銷售。

由于光電脫毛類産品臨床試驗具有很多共同點，本文将對這類産品的臨床評價進行探讨。

3.産品注冊分析

根據分類目錄，光電脫毛類産品分為09-03-01“激光治療設備”，該産品屬于III類醫療器械。以及09-03-04“強脈沖光治療設備”，該産品屬于II類醫療器械。

目前國内已經有多款同類産品上市銷售。申報産品不屬于豁免目錄産品，臨床評價可通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價或通過開展臨床試驗進行評價。同品種臨床評價和臨床試驗的具體要求可以借鑒《半導體激光脫毛機注冊技術審查指導原則》。

借鑒相關指導原則，該産品進行臨床試驗前需要考慮以下問題：

1. 明确申報産品的治療能量、治療波長、治療模式、治療次數、治療周期等。上述治療參數對方案的随訪周期、訪視安排、評價終點的設置都很重要，且會對最終的治療效果産生較大的影響。若申辦方在臨床試驗前難以确認，可參考與申報産品相近的同類産品，或咨詢相關的臨床醫生的意見。
2. 如申報産品采用新的波長、新的作用機理、新的關鍵器件設計，建議提供申報産品的動物試驗資料。根據産品預期用途在适合的動物模型中進行器械的性能特性評價。臨床前動物實驗的目的主要是通過相關動物來考察産品的安全性和有效性，以及臨床相關參數（如治療能量、治療波長、治療模式、治療次數、治療周期等）的确定，預測其在人群中使用時可能出現的不良事件，降低臨床試驗受試者和臨床使用者承擔的風險，并為臨床試驗方案的制定提供依據。建議在具有資質的實驗室進行臨床前動物實驗。
3. 如申報産品采用新的波長、新的作用機理、新的關鍵器件設計，建議在确證性研究之前，進行探索性試驗，以對新産品首次應用于人體的安全性和可行性進行評價。同時，便根據逐漸積累的結果對後期的确證性試驗設計提供相應的信息。探索性試驗應有清晰和明确的研究目标。雖然探索性試驗對有效性的确證有參考價值，但不能作為證明有效性的正式依據，需經過确證性試驗證實醫療器械産品的有效性和安全性。設計探索性試驗方案時建議注意以下幾點：①探索性試驗可為單個或系列試驗；②可在一或兩個臨床試驗單位進行，可不設立對照組；③受試人群的選擇應是适應症目标人群中臨床症狀簡單、耐受能力強、臨床操作安全的人群；④首次應用于人體試驗研究的探索性試驗的樣本量一般不應少于30例，初步觀察産品的安全性和可行性；⑤探索性試驗應以安全性評價為主要目的，同時也建議關注與有效性相關的指标，以便為确證性試驗提供參考；⑥探索性試驗中出現的任何不良事件應如實記錄，對于嚴重不良事件應按照法規要求及時上報；同時臨床試驗人員應當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時終止臨床試驗。⑦探索性試驗結束後，申辦方應對數據進行統計分析後，進一步設計臨床試驗方案（确證性試驗或重新開展探索性試驗）。
4. 方案通常采用“前瞻性、多中心研究、随機對照、平行設計、盲法評估”，或者采用“前瞻性、多中心研究、随機對照、自身配對設計、盲法評估”。試驗設計的類型可以考慮優效性試驗或非劣效試驗。由于已經有同類産品上市，根據《醫療器械臨床試驗設計指導原則》：“對于治療類産品，選擇陽性對照時，優先采用療效和安全性已得到臨床公認的已上市同類産品。如因合理理由不能采用已上市同類産品，可選用盡可能相似的産品作為陽性對照，其次可考慮标準治療方法。”建議選擇同類産品作對照，采用非劣效檢驗。無同類醫療器械時，可選擇具有相同适用範圍，臨床評價指标可比的其他器械，并說明理由。考慮光電脫毛的效果是局部性的，臨床試驗多選擇自身配對設計。即，對同一受試者對稱的兩側部位先後應用兩台不同器械（試驗器械與對照器械）進行脫毛。
5. 自身配對設計樣本量計算公式可參考《臨床研究樣本含量估算》一文。樣本量的計算參數僅為舉例，需要根據實際情況調整。

1. 一般而言，脫毛機常有多種規格型号的治療手具。在進行臨床試驗前需要确認各型号之間的異同，特别是輸出的能量和波長。在條件允許的情況下建議臨床試驗覆蓋所有規格型号的治療手具，但實際的操作中一些特殊部位的脫毛需求較少，導緻臨床試驗隻能選擇部分規格型号的治療手具進行試驗，此時建議選擇能量和波長覆蓋性最大的治療手具進行試驗，并以此确認治療部位。
2. 臨床試驗的治療部位最好與治療手具所涉及的部位相匹配。如果無法保證所有部位都能入組，則需要根據最終選擇的有代表性的治療手具确認。如果涉及多個治療部位，還需要确保每個治療部位的數量滿足最低樣本量要求。如果是配對設計，還需要确保每一個部位都是成對出現的。綜上所述，臨床試驗選擇最有代表的治療手具進行一個部位的治療最可行的方案。
3. 臨床試驗最好能覆蓋申報産品所有的治療能量、治療波長、治療方法。
4. 在對照産品選擇時，應盡可能選擇治療能量、治療波長、治療方法、治療次數、治療部位一緻的産品，以避免治療參數不一緻而導緻的效果差異，同時避免可以的破盲問題。
5. 若申報産品宣稱為家用醫療器械。臨床試驗前需要确認受試者是否有足夠的能力自行操作設備。與此同時，方案應盡可能模拟家用環境，以便客觀的評價産品的安全性和有效性。由于設備在家使用，如何确保受試者在家的依從性是對項目質量的挑戰。建議申報産品保存受試者的使用數據，每次随訪時導出以便進行質量控制。
6. 數據分析時應考慮數據完整性，所有簽署知情同意并使用了受試産品的試驗對象必須納入分析。對于偏離或違反方案及有關數據剔除等處理必須有科學依據和詳細說明。
7. 臨床試驗數據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）、符合方案集（Per Protocol Set, PPS）和安全集（Safety Set, SS），研究方案中應明确各分析集的定義。主要研究終點指标的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；對于基線情況描述和次要終點應在全分析集的基礎上進行；安全性指标分析應基于安全集。
8. 不能僅将p值作為對主要研究終點進行評價的依據，統計結果需采用點估計值及相應的95%置信區間進行表達。随機對照設計的試驗宜給出試驗組和對照組有效率的差值及其95%置信區間。多中心臨床試驗主要終點的組間比較分析時還應當考慮中心效應。
9. 為評估器械的安全性，建議申辦方提交使用該器械時觀察到的所有不良事件，無論患者是否提前退出臨床研究。
10. 報告不良事件發生例數及所占比例，并進行組間比較。同時，詳細描述各組病例出現的全部不良事件的具體表現、程度、發生原因及其與試驗産品的相關性。
11. 明确所有試驗對象是否全部完成随訪，完成随訪試驗對象是否均納入統計，失訪試驗對象需明确失訪原因，且分析可能對研究結果産生的影響。

4.《半導體激光脫毛機注冊技術審查指導原則》臨床試驗要求

臨床試驗設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》，并按照《醫療器械臨床試驗質量管理規範》，在兩個以上（含兩個）臨床試驗機構實施，重點關注以下方面：

1. 臨床試驗可采用配對設計，即對同一受試者對稱的兩側部位先後應用兩台不同器械（試驗器械與對照器械）進行脫毛。對照器械應優先考慮選擇已上市的同類醫療器械，無同類醫療器械時，可選擇具有相同适用範圍，臨床評價指标可比的其他器械，并說明理由。
2. 臨床試驗的主要評價指标應盡量選擇客觀性強、可量化、重複性高的指标，有效性評價指标如脫毛有效率、患者滿意度。安全性評價指标如不良事件，常見的不良事件有：紅斑、疼痛、水疱、結痂、色素沉着斑、色素減退斑、瘢痕。安全性和有效性的評價指标在試驗方案中需有明确的定義和可靠的依據，并說明确定的依據。
3. 因器械本身的特點，當研究者和受試者都難以設盲時，對于療效評價者應設盲，并由獨立的第三方對療效進行評價。
4. 臨床試驗應能說明設備終端最大激光輸出能量狀态下申報功能的安全性。

以上是個人見解，歡迎讨論。

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