概述

慢性胰腺炎是指由于各種不同病因引起的胰腺組織和功能持續性損害，其病理特征為胰腺纖維化，臨床以反複發作的腹痛、胰腺外分泌不足為主要症狀，可合并有内分泌不足、胰腺實質鈣化、胰管結石和胰腺假性囊腫形成。

慢性胰腺炎

慢性胰腺炎與疼痛

腹痛是慢性胰腺炎的主要臨床症狀，通常表現為上腹部反複發作的間歇性疼痛。随着病情的進展，疼痛發作的頻率逐漸增加，無症狀期進行性縮短，最終進展為持續性疼痛。胰腺炎疼痛部位通常在上腹部，有時可放射到後背和左肩部。

胰腺炎牽涉痛

典型的胰腺炎疼痛出現在進食後，但疼痛本身常和進食無關。胰腺炎疼痛的程度在個體間和個體内的差異都比較大，難以量化，随着疼痛發作頻率從間歇性進展到持續性，疼痛的程度也從輕微痛發展到需要頻繁的住院，患者勞動能力逐步喪失。

慢性胰腺炎疼痛機制

慢性胰腺炎時胰腺局部的神經纖維數目增多，直徑明顯增大，神經束膜受損，在此基礎上浸潤于胰腺局部的免疫細胞、多種炎症遞質、神經營養因子、神經肽等可緻敏受損的胰腺内神經，引起感覺傳導通路的一系列變化從而誘發慢性胰腺炎痛覺高敏的發生發展。

因此，目前觀點認為神經源性炎症和神經源性疼痛是慢性胰腺疼痛形成和維持的關鍵因素之一。

胰管内高壓

在我國，慢性膽道系統疾病是導緻慢性胰腺炎疼痛的主要原因。膽汁少量多次反流入胰管，造成胰酶在胰腺内激活，長期反複的慢性刺激是導緻慢性膽源性胰腺炎疼痛的原因。

尤其是在合并有膽道系統結石的情況下，結石或感染引起的胰膽管交界處狹窄或梗阻，胰液流出受阻，進而形成胰管内壓升高，導緻胰腺腺泡及小導管破裂，損傷胰腺組織及胰導管系統，使胰管扭曲變形，更增加了慢性胰腺炎疼痛的發作次數與程度。

膽結石合并胰腺炎

臨床上常表現為上腹部或臍周反複發作間歇性疼痛，嚴重時可呈持續性、進行性加重而成集叢樣疼痛，可向雙側季肋區及背部、胸部、肩胛等處放散。

有觀點認為胰管下段阻塞形成胰管擴張和管内高壓是造成胰腺炎疼痛的主要原因這是外科和内鏡下胰管引流術等治療方法的理論依據。胰管内結石、慢性炎症導緻的胰管内狹窄及壺腹括約肌功能紊亂可導緻胰管内壓力明顯增高，進而引起疼痛。

胰腺實質内高壓

胰腺實質高壓是導緻慢性胰腺炎疼痛的另一病理機制。胰腺實質被伸展性相對較差的胰腺被膜完全包圍，當炎症刺激胰腺實質時，實質可充血腫脹，因被膜限制其膨脹，導緻胰腺實質内組織壓力明顯升高，毛細血管和靜脈塌陷，胰腺組織灌注少，進而導緻無氧代謝及酸中毒，引起胰腺的持續性疼痛。

胰腺充血腫脹

氧化應激反應

活性氧類(ROS)的産生和清除失衡導緻胰腺腺泡細胞損害的理論得到越來越多的承認。在對酒精性慢性胰腺炎患者的研究分析中發現，血清中抗氧化劑水平顯著降低。

由酒精、吸煙、化學毒物等因素引起的氧自由基釋放過多，可引起炎症反應和組織損害，導緻慢性胰腺炎疼痛。飲酒可作為獨立性因素直接導緻胰腺疼痛，這一情況在國外較為多見。

酗酒及吸煙引起慢性胰腺炎

體外試驗表明，酒精性慢性胰腺炎患者可因中性粒細胞被激活而使ROS産生量增加，造成細胞和組織損傷。體内微量營養素的缺乏可加重氧化應激，微量營養素（維生素E、錳、鎂、膽堿、維生素B2、銅、硫）攝入的減少，可以加重氧化應激反應，可能與其疼痛的發生有關。

外周傷害感受機制

胰腺内疼痛感受器的可能刺激因素有：收縮或結石引發的導管高壓，纖維化導緻的實質壓力增高，毒性物質如乙醇。然而，至今沒有證據證明這些因素與胰腺疼痛有直接關系，甚至在沒有這些因素的條件下，慢性胰腺炎的患者常常還會有劇痛。

胰腺炎外周傷害感受器

1.胰蛋白酶的可能作用

胰腺炎也與内源性蛋白酶的顯著釋放和特異性激活相關，例如胰蛋白酶通過引起傳入神經損傷産生疼痛。

此外，通過特異性受體如G蛋白偶聯受體家族成員之蛋白酶激活受體-2（PAR2）一一介導，這些活化的蛋白酶還可對感覺神經元産生直接作用。

2.PAR2與慢性胰腺疼痛

研究表明PAR2在胰腺腺泡細胞、導管上皮細胞及支配胰腺的背根神經節中表達，可參與調控胰腺分泌、急性胰腺炎炎症進展等多種功能。

也有研究表明PAR2與胰腺的傷害性感覺密切相關，如胰管内注射PAR2激動藥可激活傷害性神經元，誘導c-Fos表達增加，介導軀體痛覺高敏的形成。

在慢性胰腺炎進程中，肥大細胞在胰腺局部表達增加，且被激活，類胰蛋白酶是肥大細胞釋放的主要生物活性物質，而類胰蛋白酶正是PAR2強有力的激活物。

慢性胰腺炎是一種慢性炎症進展性疾病，胰腺局部有多種炎症介質、細胞因子釋放和浸潤，炎症同樣可促進PAR2的表達上調及激活。

因此，無論是從解剖學角度，還是從功能學角度而言，PAR2都有可能參與慢性胰腺炎痛覺高敏感的發生發展。

3.TRPV1的可能作用

瞬時受體電位香草酸亞型1(TRPV1)是一個非選擇性的陽離子通道，可以允許如鈉離子和鈣離子這樣的陽離子進入細胞内。陽離子的流入使表達TRPV1的神經元去極化，從而刺激神經遞質如P物質和CGRP從神經末梢釋放。

TRPV1導緻慢性胰腺炎疼痛

通過這種激活，TRPV1可能參與了：①急性傷害性感受；②神經源性炎症；③外周感覺神經元的激活。

4.神經源性炎症的作用

傷害感受神經纖維以反向方式分泌的谷氨酸鹽、P物質(SP)和降鈣素基因相關肽(CGRP)等神經遞質的量增加，對炎性細胞的血管擴張和趨化作用造成局部發炎。

5.神經營養因子和蛋白激酶的可能作用

神經營養因子家族屬于傷害感受激活标記分子。其中，神經生長因子（NGF）成為首個在傷害感受方面被懷疑的對象。NGF通過與TrkA受體的高親和性和p75受體的低親和性激活傷害感受神經纖維和調控P物質（SP）表達。

調控P物質（SP）導緻慢性胰腺炎疼痛

6.肥大細胞的可能作用

肥大細胞與幾個内髒疼痛綜合征如間質性膀胱炎和腸易激綜合征（IBS）的發病機制有關，發現在接近神經末梢處密集分布。其表達在人類急性和慢性胰腺炎中均有增加。

活化的肥大細胞能釋放幾種調質，調質能增加神經元如神經生長因子和類胰蛋白酶的興奮性，其在胰腺炎痛中的作用在上面已提及。反之，神經遞質如P物質能觸發肥大細胞脫顆粒。

治療原則

慢性胰腺炎的内科治療包括控制飲食、禁酒、營養支持、胰酶替代法、對症治療和控制并發症等方面。慢性胰腺炎患者疼痛的控制多數需應用鎮痛藥物，非甾體消炎藥、曲馬朵和阿片類藥物可供不同疼痛程度的患者選擇。

禁酒

解痙藥、胰酶抑制藥、H2受體拮抗藥、抗氧化藥等均已成為臨床上緩解慢性胰腺炎疼痛的一線用藥。抑制胃酸分泌可加強外源性胰酶對胰腺分泌的抑制作用，緩解臨床症狀另有研究表明，膽囊收縮素釋放肽(CCKRP)活性加強可導緻胰液分泌大量增加，進而引起胰管内高壓。

膽囊收縮素受體拮抗藥氯谷胺可有效減少胰液分泌從而減輕慢性胰腺炎疼痛。外源性抗氧化藥如二甲亞砜和别嘌醇可在一定程度上緩解疼痛或降低鎮痛藥的用量。

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