每場戰鬥結束後,身上的每隻精靈各有六萬五千五百三十六分之三的幾率感染口袋妖怪病毒。如果一隻精靈已經處于口袋妖怪病毒狀态,戰鬥結束後有三分之一的幾率将口袋病毒傳染給隊伍中與它前後相鄰的精靈。從第三世代開始,蛋也一樣會被感染口袋妖怪病毒。首次遇到病毒時,口袋妖怪中心的護士會告訴玩家,口袋妖怪病毒是口袋妖怪身上的“微生物”。當第一次出現口袋妖怪病毒狀态時,會收到空木博士的電話,博士會告訴玩家口袋妖怪病毒沒有副作用,并會逐漸消退。
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