近期，福建醫科大學附屬協和醫院胃外科黃昌明教授領銜、林建賢副主任醫師為第一作者的研究團隊在JAMA Netw Open發表了“阿帕替尼聯合SOX新輔助治療局部進展期胃癌”的多中心研究結果。

　　他們發現，在局部進展期胃癌治療中，阿帕替尼聯合S-1 奧沙利鉑是一種安全有效的新輔助治療方法。這項多中心研究首次前瞻性地探索了阿帕替尼聯合SOX方案新輔助治療局部進展期胃癌的安全性及有效性，并證實該新輔助化療方案安全可控，具有較好的臨床療效。這一發現填補了分子靶向治療聯合化療在局部進展期胃癌術前治療領域中的空白，是分子靶向治療應用于胃癌治療上的又一例證，同時也為未來進一步的研究提供了寶貴的前期研究基礎。

　　2018年，全球記錄的胃癌新病例超過100萬例，因胃癌死亡人數估計為78.3萬例，使胃癌成為第五大最常診斷的癌症和第三大癌症死亡原因[1]。大多數早期胃癌經内鏡或手術切除可治愈，5年總生存率（OS）在90%以上[2]。相比之下，局部進展期胃癌（GC）即使在原發腫瘤和區域淋巴結全部切除後，預後仍較差[3]。因此，人們寄希望于多模式治療局部進展期胃癌以延長生存期。自2006年MAGIC試驗首次證明圍手術期化療（鹽酸表柔比星、順鉑和氟尿嘧啶）與單純手術相比可将5年OS率從23%提高到36%[4]，全身化療已成為局部晚期胃癌的标準治療方法[5]。在亞洲，口服化學藥物氟嘧啶（例如，S-1或卡培他濱） 奧沙利鉑是一線方案[6,7]。然而，由于腫瘤的異質性，化療對胃癌的療效低于對其他實體惡性腫瘤的療效[8,9]。因此，迫切需要新的、有效且安全性可接受的治療方案。

　　在過去的十年中，一些臨床試驗探索了分子靶向治療在晚期胃癌中的應用。VEGF高水平表達是胃癌的特征之一，靶向VEGF是一種潛在的治療策略。阿帕替尼是一種新型受體酪氨酸激酶抑制劑，選擇性靶向VEGF受體2（VEGFR2），已被證明能抑制VEGF介導的内皮細胞遷移、增殖和腫瘤微血管密度[10]。一項Ⅲ期研究顯示，與安慰劑相比，阿帕替尼可改善化療難治性晚期或轉移性胃腺癌或胃食管交界處癌（GEJ）患者的OS和無進展生存期[11]。

　　新輔助化療可降低腫瘤分期，提高R0切除率，為晚期胃癌患者提供生存益處。然而，阿帕替尼聯合化療用于新輔助治療的證據較少。因此，福建醫科大學附屬協和醫院黃昌明教授牽頭開展了本項非随機對照試驗，研究阿帕替尼聯合S-1 奧沙利鉑（SOX）作為局部進展期胃癌新輔助治療的有效性和安全性[12]。（試驗登記号：ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03192735）

　　研究方法

　　該研究為多中心、單臂、開放标簽、Ⅱ期、非随機對照試驗，在中國南方10個中心開展。所有入組患者術前接受2~5個周期、術後6個周期的阿帕替尼 SOX治療，3周為一個周期，用藥方案包括：（1）口服阿帕替尼，500 mg，每日一次，第1~21天（僅在手術前最後一周期停藥）；（2）S-1口服，體表面積1.25 m2，劑量為40 mg；體表面積1.25~1.5 m2，劑量為50 mg；體表面積1.5 m2，劑量為60 mg，1日2次，口服，服藥14天，停藥7天，21天為1個周期；（3）奧沙利鉑130 mg/m2，21天為1個周期，每周期第1天用藥，靜脈滴注。患者在新輔助治療完成後2~4周進行手術。試驗中，在開始第三個周期之前首次進行腫瘤反應評估，腫瘤反應良好的患者在治療結束後接受手術治療，腫瘤反應較差的患者再接受2個周期的新輔助治療，然後再評估手術的可行性。

　　研究的主要終點是R0切除率，定義為切緣無殘留的患者比例；次要終點包括緩解率、毒性反應和手術結果。

　　研究結果

　　療效

　　在完整的分析集中，48例患者中有36例接受了胃癌根治性切除術，R0切除率為75.0%（48例患者中有36例接受了R0切除率；95%CI：60.4%~86.4%）。在符合方案集中，R0切除率為90.0%（40例患者中36例；95%CI：76.3%~97.2%）。

　　44例患者（91.7%）符合放射學評估條件，4例患者（8.3%）在1個周期後停止治療而未接受CT掃描。20例患者（45.5%）有靶病竈，其中完全緩解1例（5.0%），部分緩解14例（70.0%），病情穩定4例（20.0%），進展1例（5.0%），放射學緩解率為75.0%。24例無靶病竈的患者中，3例（12.5%）病情進展，無完全緩解。在病情進展的患者中，1例（33.3%）基線淋巴結病變進展，2例（66.7%）有新的靶淋巴結，1例（33.3%）有新的轉移性肝髒病變。44例前、後CT分期比較顯示，16例（36.4%）出現T降期，其中T4降期至T3期有10例（62.5%），T4降期至T2期有4例（25.0%），T4降期至T1期有2例（12.5%）；41例患者中有4例（9.8%）出現N分期降期（表1）。

　　表1. 新輔助治療後的腫瘤降期

　　進行手術的患者的病理緩解情況如圖1所示。26例患者的病理緩解等級為Ⅰb級或更高，病理緩解率為54.2%（95%CI：39.2%~68.6%）。12例患者出現主要病理緩解（25.0%；95%CI：13.6%~39.6%），3例患者完全病理緩解（6.3%；95%CI：1.3%~17.2%）。在達到放射學緩解的患者中，病理緩解率為80%（12/15），主要病理緩解率為33.3%（5/15），提示病理緩解并不總是與影像學緩解一緻。圖1描述了手術患者根據術前周期分層的病理緩解情況。完成3個周期的患者多數病理緩解和主要病理緩解，提示該時間點可能是評價治療效果的理想時間點。

　　圖1. 根據治療周期進行手術的患者的病理緩解情況

　　手術的結果

　　所有患者均行D2淋巴結切除術。全胃切除33例（86.8%），遠端胃切除5例（13.2%）。表2詳細說明了手術結果。淋巴結清掃的中位數（範圍）為39（19~67）。術中出血量中位數（範圍）為100（10~600）ml。術後平均住院時間為10（5~28）天。38例患者中有7例（18.4%）發生術後并發症，其中肺炎4例（57.1%），術後出血1例（14.3%），腹部感染1例（14.3%），腸梗阻1例（14.3%）。所有并發症分類為Clavien-Dindo Ⅱ級。30天内未觀察到再入院、再手術或術後死亡。

　　表2. 手術的結果

　　病理緩解與患者特征之間的聯系

　　為了進一步确定哪些患者更可能從阿帕替尼聯合SOX中獲益，研究人員比較了獲得病理緩解的患者和未獲得病理緩解的患者之間的基線特征。結果顯示，東部腫瘤協作組體能狀态評分為0（20 [76.9%] vs. 10 [45.5%]；P=0.03）或者腫瘤位于胃上1/3（16 [61.5%]vs 7 [31.8%]；P=0.04）的患者的病理緩解率明顯更高（圖2）。此外，達到病理緩解的患者與未達到病理緩解的患者相比，失血量顯著更少（中位數[範圍]：60 [10~200]ml vs. 80 [20~300] ml；P=0.04），淋巴結切除更多（中位數[範圍]：40個[24~67]淋巴結vs. 32個[19~51]淋巴結；P=0.04），提示獲得病理緩解與較好的手術結果相關。

　　圖2. Logistic回歸模型中不同基線特征患者的病理緩解情況

　　不良反應

　　表3列出了阿帕替尼加SOX組患者手術前的AEs。最常見的毒性反應是中性粒細胞減少（22例，45.8%），其次是白細胞減少（21例，43.8%）、轉氨酶升高（20例，41.7%）和貧血（18例，37.5%）。高血壓16例（33.3%），手足綜合征10例（20.8%），蛋白尿9例（18.8%）。共有16例患者（33.3%）發生了3級AEs，最常見的（1例）為中性粒細胞減少（2例，4.2%）、血小闆減少（2例，4.2%）、厭食（2例，4.2%）和出血（2例，4.2%）。未觀察到4級AEs或術前死亡病例。發生3級AEs的患者的平均手術前周期數明顯低于未發生3級AEs的患者（2.7 vs. 3.5個周期；P=0.009），提示AEs的發生率與全身藥物的累積暴露無關。

　　表3. 阿帕替尼加SOX組患者手術前的AEs

　　讨論

　　這項非随機對照試驗是全球首個探讨阿帕替尼聯合化療作為局部進展期胃癌新輔助治療有效性和安全性的多中心前瞻性試驗。在2017年7月1日至2019年6月30日期間，共招募了來自10個中心的48例既往未接受過抗癌治療的患者。36例患者行胃癌根治性切除術，R0切除率為75.0%。病理緩解率54.2%，主要病理緩解率25.0%。毒性作用和手術并發症均在可控範圍内，無藥物相關或術後死亡。這些發現支持使用阿帕替尼加SOX作為局部進展期胃癌的新輔助治療。

　　一些研究已經證明了VEGFR2抑制劑在胃癌或GEJ癌中的有效性，其中，阿帕替尼似乎是更有前途的抗血管生成劑。一項納入267例進展期胃癌或GEJ腺癌患者的随機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗顯示，阿帕替尼顯著改善OS（6.5 vs. 4.7個月；P=0.02）和無進展生存期（2.6 vs 1.8個月；P0.001），安全性可接受[11]。一項涉及29例局部進展期胃癌患者的單臂Ⅱ期試驗中，阿帕替尼聯合SOX并随後進行手術顯示了良好的抗腫瘤活性和可管理的安全性[13]。而本項多中心前瞻性研究是為了調查在更普遍的人群中相同劑量的阿帕替尼加SOX的有效性和安全性，并确定最佳的新輔助治療周期數。

　　手術是胃癌治療的基石。R0切除被認為是手術的目标，尤其是局部進展期胃癌[14-16]。因此，R0切除率是本研究的主要終點。如既往報道，術前化療與局部晚期GC患者R0切除率增加相關。在本研究中，在全分析集中，雖然R0切除率為75%（95%CI：60.4%~86.4%），低于既往研究的結果（Al-Batran SE等研究中ECF/ECX方案組為74%，FLOT4組為85%；Wang X等的研究中為91.8%，Oki E等的研究中DS方案組為93.6%）[17-19]，但在符合方案集中，R0切除率達到90%（95%CI：76.3%~97.2%），達到了預期的效果。

　　治療緩解率，包括放射學緩解和病理緩解，是本研究的次要終點之一。在本試驗中，26例患者（54.2%）被評估為有病理緩解，12例患者（25.0%）被評估為有主要病理緩解。這些數據證實了阿帕替尼聯合化療的有效性。研究還發現，腫瘤位于胃上三分之一的患者的病理緩解率明顯較高，這可能與其獨特的生物學特性有關。此外，東部腫瘤協作組體能狀态得分為0與較高的病理緩解率顯著相關，提示體能狀态可能與治療緩解有關。這些結果為在未來的研究中确定哪些患者對阿帕替尼聯合SOX更有益提供了證據。

　　新輔助化療似乎與手術發病率和死亡率有關。本研究中，術後并發症結果與Shrikhande等人的研究[20]一緻，新輔助治療後D2胃切除術可以安全地應用于局部晚期胃癌患者。獲得病理緩解的患者失血量明顯更少，淋巴結切除明顯更多，這表明獲得病理緩解與更好的手術結果相關。

　　高血壓、手足綜合征和蛋白尿是抗血管生成藥物中最常見的不良反應。而在本研究中，阿帕替尼加SOX最常見的AEs為中性粒細胞減少（45.8%）、白細胞減少（43.8%）、轉氨酶升高（41.7%）和貧血（37.5%）。這些數據表明，阿帕替尼聯合SOX的毒性作用主要是SOX相關的毒性作用。因此，目前的研究結果支持阿帕替尼加化療的良好耐受性。

　　對于局部晚期胃癌的最佳新輔助治療周期數目尚未達成共識。在本試驗中，大部分病理緩解和主要病理緩解發生在完成3個周期的患者中，這可能部分是因為腫瘤反應良好的患者在完成3個周期後更有可能進行手術。這些結果也提示治療敏感的患者在接受3個周期的治療後可以獲得良好的腫瘤反應；然而，對于難治性患者，額外的新輔助治療周期與較高的應答率無關。在未來的Ⅲ期試驗中，患者将接受3個周期的阿帕替尼聯合SOX的新輔助治療。

　　雖然本研究有一定的局限性：單臂設計，不能排除選擇偏倚，樣本量不大，但是，最終結果顯示了阿帕替尼聯合SOX的有效性的安全性。一項大型、多中心、随機臨床試驗可能證實阿帕替尼聯合SOX在局部進展期胃癌新輔助治療中的優勢。

　　參考文獻

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