近年來，Engle課題組開發了雙齒氨基喹啉（AQ或Q）導向基輔助的Pd催化的非活化烯烴與多種偶聯試劑的官能化反應。此類反應通常涉及AQ輔助的親核試劑對烯烴的親核钯化過程，形成動力學上有利的五元/六元環钯中間體，然後将其質子化或與合适的親電試劑反應得到單官能或雙官能化産物。随後，陳弓、何剛和Engle課題組發現在單齒惡唑啉配體作用下，一些非活化烯烴的碳官能化反應能以對映選擇性的方式進行。然而，該策略實現的不對稱碳官能化反應主要局限于與π型親核試劑的加成反應，例如吲哚或烯醇化合物（Scheme 1A）。最近，銅催化的自由基反應已經成為非活化端烯不對稱雙官能團化的一種新的途徑。然而，這類反應常常需要使用缺電子的烷基自由基前體（例如·CF3）首先對端烯非立體選擇性的加成啟動，得到苄基自由基，然後在金屬與配體作用下被導向基團立體選擇性捕獲得到手性産物（Scheme 1A）。普通的烷基自由基由于具有一定的親核性，與富電子的非活化内烯烴電性不匹配，在該策略下很難實現相應的轉化。因此，截至目前，普通烷基自由基對非活化烯烴的不對稱加成反應仍然具有很大的挑戰性。

近日，南開大學陳弓教授、何剛研究員和王浩博士團隊報道了首例銅催化的非活化烯烴與普通烷基自由基的不對稱雙官能化反應。該反應利用一價銅作為催化劑、5-碘-8-氨基喹啉（IQ）作為導向基團、4-烷基Hantzsch酯作為烷基供體，聯芳基二氧化膦配體作為手性配體，實現了非活化烯烴的不對稱烷胺化反應，高效地構築了一系列含有連續兩個碳手性中心的β-内酰胺類化合物（Scheme 1B）。相關研究成果發表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c12333）。論文第一作者為南開大學博士研究生白子渤。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最近，AQ導向的反應策略也拓展至不同金屬催化的非活化烯烴的反式加成反應中。蘇州大學趙應聲課題組最近報道了銅催化的烯烴與苄基自由基的碳胺化反應，以制備β-内酰胺類衍生物（Chem. Commun. 2019, 55, 10523）。該反應以甲基芳烴作為溶劑，且需要加熱至130 °C，這導緻條件相對苛刻。作者設想能否在溫和條件下，實現該反應的不對稱轉化。于是，作者以N-AQ-順式-3-己烯酰胺1’與Hantzsch酯2為模型底物對反應進行研究（Table 1）。以Cu(MeCN)4PF6作催化劑，O1作氧化劑，L1作手性配體，底物在DCE中于50 °C下反應，以12%的收率和71:29的er值得到目标産物3（entry 1）。通過對配體篩選發現，BINAPO L5可以顯著提高反應活性和對映選擇性（52%的收率，82:18 的er值，entry 2）。接着作者考察了氧化劑和導向基的影響。氧化劑O4（受劉心元團隊工作的啟發：Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1129）和喹啉C8處引入碘的輔助劑IQ可以進一步提升收率（entries 4-9）。最後，作者篩選了溶劑和配體，最終确定以DCM為溶劑，使用SEGPHOS的氧化物L7為配體，反應能以72%的收率和97:3的er值獲得産物3（entries 18-23）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在最優的反應條件下，作者研究底物的适用範圍。苯環上連有多種取代基的苄基-Hantzsch酯都可以順利反應，以良好到優異的收率、單一的非對映選擇性和較高的對映選擇性得到β-内酰胺産物8−13（Scheme 2A）。此外，帶有不同末端R基團的順式-3-烯酰胺與苄基-DHPs反應，也能以較高收率和優異的er值得到相應的β-内酰胺類化合物14−22（Scheme 2B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 3所示，除了一系列4-苄基Hantzsch酯，在相同條件下，普通烷基自由基也能以優秀的立體選擇性（98:2 er） 得到β-内酰胺化合物23，但收率稍差（伴随大量N-烷基副産物）。 通過對配體的再次考察，作者發現當BINAPO配體的4, 4’位為3, 5-二甲氧基苯基時（L11, Condition D），可以有效抑制副反應，最終以72% yield, 95:5 er得到23。總的來說，在Condition D下，二級和三級烷基自由基均能兼容（24，25）。一級烷基自由基(如乙基)在該體系中還無法取得理想的結果（27）。此外，端烯與普通烷基自由基也能以優秀的收率和立體選擇性得到目标産物（28）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于以上實驗結果和已發表的研究，作者提出了一個自由基介導的機制（Scheme 5）。首先，CuI催化劑與O4進行單電子轉移（SET）氧化生成叔丁氧基自由基和CuII，其與烯烴底物I和配體L*形成絡合物II。叔丁氧基自由基與R-DHP反應生成親核烷基自由基R·、吡啶V和叔丁氧基陰離子。AQ螯合的CuII/烯烴絡合物在γ位與R·自由基發生親核（Wacker型）加成反應，形成五元CuIII金屬環III，這是是決定反應對映選擇性的關鍵步驟。III經分子内還原消除（RE）反非對映選擇性地生成β-内酰胺産物P-anti，同時CuI再生。R·自由基還可以與CuII加成形成烷基-CuIII中間體VI，它通過RE得到N-烷基化副産物VII。此外，作者還通過DFT計算進一步驗證了以上機理（Scheme 5B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結：陳弓、何剛團隊使用一價銅作為催化劑、氨基喹啉（IQ）作為導向基團，與BINAPO類膦氧配體結合，實現了極具挑戰性的非活化内烯烴的不對稱烷胺反應。該策略可以應用于其他方法難以實現的複雜手性β-内酰胺化合物的合成。與之前報道的銅催化自由基對端烯加成反應不同的是，銅在烷基自由基對内烯烴加成時就起到了對映選擇性調控作用，從而在雙鍵的兩端同時引入手性，實現連續碳手性中心的構築。該反應為非活化烯烴的不對稱烷基化反應提供了新的策略，并拓展了手性膦氧配體在不對稱反應中的應用範圍。

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