适應性設計是一類創新性的臨床試驗設計，即按照預先設定的計劃，在期中分析時使用試驗期間累積的數據對試驗做出相應修改的臨床試驗設計。

适應性設計能夠增加試驗成功率、加速藥物上市，得到了申辦方、研究人員以及監管部門的青睐。但是相較于傳統設計，适應性設計具有更大的靈活性、更為複雜，對研究人員的方法學要求更高，實施适應性設計需要謹慎考慮和充分準備。

1.适應性設計的目的

确證性臨床試驗的設計一般基于前期探索性研究結果，很多時候僅依賴于非常有限的數據，由此可能造成設計元素存在較大的偏差，從而直接影響試驗的成敗。随着藥物研發的推動，臨床研究的技術方法得到不斷的發展，适應性設計也受到越來越多的研究與應用。适應性設計允許根據試驗期間累積的數據對試驗設計進行修改，以修正初始設計的偏差，從而增加試驗的成功率，提高試驗的效率。

• Ⅰ期試驗可通過适應性劑量發現設計，探索最大毒性劑量，并為Ⅱ期試驗提供推薦劑量。

• Ⅱ期試驗可應用适應性随機化、成組序貫設計等方法加快臨床試驗進程，為Ⅲ期試驗做準備。

• 無縫設計常在Ⅱ期和Ⅲ期試驗中使用，以求加快臨床試驗進度并積累試驗數據。

• Ⅲ期試驗中可用樣本量調整、适應性随機化、富集設計（enrichment design）等适應性方法來提高臨床試驗效率。

2.适應性設計中需要考慮的因素

臨床研究設計中适應性設計需要考慮的變量要素及環境極為複雜，在決定是否采用适應性設計之前，應全面深入地權衡适應性設計和傳統設計之間的優劣。

适應性設計中需要考慮的因素主要如下：

（1）适用性（計劃開展的試驗是否适合采用适應性設計）

• 如果适應性設計并不能帶來預期試驗效率的增加、試驗質量的提高，或者實施起來有極大的困難，不應采用适應性設計。

• 适應性設計臨床試驗相較傳統試驗在操作和實施過程中更為複雜和困難，試驗設計的簡易性是考慮因素之一。

• 适應性設計應主要基于需要解決的特殊問題。

（2）合理性（試驗的總I類錯誤率能否得到控制）

• 最重要的是所使用的統計方法是否控制總I類錯誤。

• 适應性設計可能同時涉及多個目标人群、多個假設、多個終點或多重檢驗，如果沒有相應合理的統計方法，則不宜采用該設計。

• 如果适應性需要合并調整前後的數據，那麼需要考慮數據合并的合理性。

（3）完整性（是否能夠控制住試驗操作所引入的偏倚）

• 能否控制住試驗操作所引入的偏倚。保持期中分析結果的盲态。

• 需要完善的操作流程，同時記錄好實際操作的過程，特别對于相關信息的訪問權限。

• 避免不可控制的因素對試驗結果的影響，考慮怎樣避免試驗所作的修改而被間接地退出其中分析的結果。

（4）可行性（試驗的适應性修改能否在實際中實施）

• 能否保障試驗的合理性和完整性。

• 相對于試驗周期，有充足的時間進行适應性修改和開展後續試驗的操作。比如期中分析數據收集和清理能快速完成。

• 具備能快速修改随機化程序、藥物供應系統以及藥物供應管理的能力。

3.常用的适應性設計及其注意要點

（1）成組序貫設計

如何處理多次期中分析假設檢驗所帶來的I類錯誤膨脹問題是成組序貫設計中的關鍵問題之一。

目前常用調整I類錯誤率的常用方法包括：

• Pocock方法：期中分析更容易得到陽性結論而提前結束試驗，但是若繼續試驗，樣本量需求更大。

• O’Brien&Fleming：比較保守，試驗組的療效非常優效于最好組，才能提前結束試驗，但相較于Pococ方法，樣本量少。

• Lan&DeMets：α消耗函數， O’Brien&Fleming消耗函數成為最常用的實驗設計方法。

成組序貫設計的正确應用：

• 确定進行期中分析的次數、時間點，并選擇滿足試驗需要的α消耗函數，确定提前終止的條件，制定合理的成組序貫設計方案，防止試驗的總I類錯誤膨脹。

• 維持實驗過程中的盲态，IDMC的組建、并建立相關的IDMC操作章程以及盲态保持的标準操作規程。

• 期中分析的主要療效指标、檢驗水準、詳細操作方法、揭盲、數據管理和質量控制等成組序貫設計涉及的主要問題進行詳細的描述以及方案選擇的依據，如計算機模拟比較的結果、最終方案選擇的相關考慮等，可以作為試驗方案的支持性材料，以方案附件的形式進行保存。

（2）樣本量重新估計

樣本量重新估計是指依據預先設定的期中分析計劃，利用積累的試驗數據重新計算樣本量，以保證最終的統計檢驗能達到預先設定的目标和修改後的目标，同時能控制I類錯誤率。

• 盲态下的重新估計不需要調整I類錯誤率，相對比較容易實施，一般不會引入操作偏倚，隻需要在試驗設計的階段預先做好規劃即可。

• 非盲态通常需要分析組間的療效，會對I類錯誤率進行相應的調整。在研究方案中需要說明重新估計的時間點、決策時使用的标準、重新估計時使用的方法、調整檢驗水準α的方法，執行非盲态分析的人員以及執行整個操作過程的人員等。

• 一般地，隻接受樣本量增加的調整，不接受樣本量減少的調整。

（3）适應性無縫劑量選擇的設計

II/III期無縫設計需要注意的點：

• 期中分析時對II期數據可能無法進行全面深入地分析，如果對藥物了解少，慎重選擇II/III期無縫設計。兩個單獨的試驗可以有更多的選擇方式。

• III期的主要終點需要較長的随訪時間，II期隻能用替代重點進行判斷。

• 足夠的生産力能短時間提供III期所需的藥物。

（4）适應性富集設計

需要注意的點：

• 富集設計中目标人群的選擇涉及全人群和亞群，以及期中分析時采用非盲态的組間比較，因此分别明确定義兩個人群的統計假設和相應的統計方法，并控制I類錯誤率。

• 目标人群的選擇标準：基于疾病特征，預後生物标志物或預測生物标志物等各種标準。

• 适應性富集設計，需要生物标志物團隊在設計階段就參與到預測性标志物的選擇、阈值設定計劃，伴随診斷的開發等。

（5）兩階段适應性設計

需要注意的要點：

• 若适應性成組序貫設計包括了其他的适應性修改，則成組序貫設計中标準的分析方法就不适用。

• 若生存期為終點，第一階段入組的受試者，終點事件無論在哪個階段，均将其歸為第一階段計算。

（6）适應性主方案試驗設計

需要注意的要點：

• 常見的主方案設計包括籃式試驗、傘式試驗和平台試驗設計。

• 一種或多種适應性調整的設計。可以靈活地采用多種适應性調整，比如添加一個或多個子方案，提前結束一個或多個子方案，重新估計樣本量、調整檢驗的假設、主要終點和統計方法。

（7）多重适應性設計

需要注意的要點：

• 一個試驗中采用了多于一種适應性調整方法的試驗設計，以上所讨論的适應性設計方法都可以同時用于同一臨床試驗。比如，第一階段結束時确定了下階段的用藥劑量，其後可以選擇目标人群、再可以做樣本量重新估計。

• 隻要符合适用性、合理性、完整性和可行性的要求，多重适應性設計都可以考慮。但由于複雜性，是否使用多重性适應性調整需慎重考慮。

• 所有可能的适應調整盡可能事先計劃，因此必須進行大量的計算機模拟試驗，選擇最優的适應性調整方案。

近年來，新藥研發如抗癌分子靶向藥物的興起，要求适應性設計充分發揮其優勢，利用生物标志物相關等适應性方法加快試驗進程。熟悉并掌握适應性設計的CRO将在委托業務中更好地幫助申辦方和研究者加速試驗進程，提高試驗成功率。

興德通作為國内首家“專精特新”臨床CRO，深耕醫藥創新領域十六年，核心注冊團隊實力雄厚，已幫助數十餘款創新藥成功上市，其中不乏多個國産原創藥物。興德通有深厚的創新藥注冊和臨床研究經驗，熟練掌握傳統和創新性臨床試驗設計（包括适應性設計等），幫助申辦方、研究者設計科學可操作的臨床試驗方案。

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本文參考資料：

1.《藥物臨床試驗适應性設計指導原則（試行）》，2021

2.王雨甯,徐暢,鄧可,李玲,孫鑫.适應性設計在臨床試驗中的應用[J].中國循證醫學雜志,2020,20(04):487-491.

3.肖意可,胡飛芳,劉中強,陸芳,趙陽,高蕊.适應性設計在新藥臨床試驗中的應用[J].中國新藥雜志,2017,26(04):389-393.

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