PD-1抗體/PD-L1抗體和放療聯合，可以增敏免疫治療的療效，提高有效率、延長生存期，這已經是老生常談的常識了。咚咚腫瘤科已經發表過多篇科普文章，重點讨論PD1與放療有機聯合的問題，如下幾篇經典文章，推薦大家翻出來，溫故而知新：

放療聯合免疫治療——值得期待的腫瘤治療新策略

權威發布：PD-1“聯合”放療，生存期翻倍！

遇見奇迹：放療聯合PD-1，腫瘤消失了！

PD1聯合放療：療效大增，副作用要當心

今天，要和大家探讨的是一個更細節的問題。放療和PD-1抗體聯合，可以增敏療效，那麼到底如何聯合，PD-1和放療的時間間隔如何？這是一個至今沒有共識的問題，但是目前已經公布的一些臨床試驗數據，可以幫助我們獲得初步的答案。

放療聯合PD-1抑制劑，截止目前，最成功的案例是PACIFIC研究：PD-L1抗體Durvalumab（商品名：Imfinzi，簡稱I藥）用于治療局部晚期非小細胞肺癌接受同步放化療後未出現疾病進展患者的維持治療。

從2014年5月開始，在全球26個國家的235家大型醫院，一共入組了712名局部晚期的非小細胞肺癌患者。這些患者無法手術，接受同步放化療後，疾病得到控制。2:1分組，一組接受I藥10mg/kg，2周一次治療（最長用滿1年），1組接受安慰劑治療。這個臨床試驗，一開始I藥是在放療全部結束2周内就給藥的，後來調整為放療全部結束6周内給藥——因此，這個臨床試驗，存在兩種情況。一種情況是，I藥與放療的時間間隔在2周以内；另一種情況是，I藥與放療的時間間隔在2-6周。

這個臨床試驗的結果，大家已經非常熟悉：第一次公布結果的時候，中位随訪14.5個月， I藥明顯提高了有效率（28.4% vs 16.0%）、中位無疾病進展生存時間（16.8個月 vs 5.6個月）、18個月的生存率（44.2% VS 27.0%）；明顯推遲了遠處轉移發生的時間（23.2個月 vs 14.6個月）。第二次公布結果的時候，中位随訪25.2個月，I藥明顯延長了中位無疾病進展生存時間（17.2個月 vs 5.6個月）、提高了2年生存率（66.3% vs 55.6%）、同時破天荒地提高了中位總生存時間（遠未達到 vs 28.7個月）。

另一方面，副作用基本相當。I藥和安慰劑相比，最常見的副作用如下：咳嗽（35.4% vs. 25.2%）、肺炎（33.9% vs. 24.8%）、疲勞（23.8% vs. 20.5%）、呼吸困難（22.3% vs. 23.9%）、腹瀉（18.3% vs.18.8%）。3-4級不良反應的發生率也很接近，分别是29.9%和26.1%。

注意：同步放化療後，即使不用PD-L1抗體，随着時間推移，放化療的不良反應會逐步出現，依然安慰劑組也有超過1/4的病人，在觀察期内，出現了3-4較嚴重的副作用；因此，用了某個藥物，出現了某種不良反應，不一定全都賴給這個藥，也有可能是之前的治療遺留下來的。

緊接着，醫學家們又對這項重磅研究進行了事後（post hoc）分析，重點對比了I藥與放療間隔在2周内，與I藥與放療間隔在2-6周之間的兩群人。I藥與放療間隔較短的那組患者，療效略好，而副作用無統計學差異，免疫性/放射性肺炎的發生率也沒有差異。因此，或許PD-1抗體、PD-L1抗體等藥物與放療聯合，間隔在2周以内就可以了。

不過，已經有越來越多的數據顯示，在免疫性肺炎發生率方面，PD-L1抗體比PD-1抗體更安全。一項對比了3284名接受PD-1抗體治療與2460名接受PD-L1抗體治療的荟萃分析顯示：PD-1抗體導緻肺炎的發生率是4%，而PD-L1抗體導緻肺炎的發生率是2%。因此，考慮到安全性，或許選擇PD-L1抗體聯合放療，本身就是比較好的選擇。

參考文獻：

1. Cancer. 2018;124(2):271-277

2. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-1929

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