「流感」這個詞首次出現于1357年，源自于意大利語「influenza」。之所以用這個詞來描述流感，原因可能是因為流感與寒冷天氣（influenze di freddo）有關。在人類尚未發明疫苗之前，每次流感大流行都會讓數以萬計的人失去性命。而1918年的西班牙大流感更是讓這個數字高達千萬。
1918年3月4日，一處位于美國堪薩斯州的軍營發生流感，接着中國、西班牙、英國都相繼出現患者。起初的症狀隻有頭痛、高燒、肌肉酸痛和食欲不振而已，但疾病的繼續發酵卻成為了全人類的噩夢。其名字的由來并不是因為此流感從西班牙爆發，而是因為當時西班牙有約800萬人感染了此病，甚至連西班牙國王也未能幸免。
這場流感發于春季，秋季便在全球大量爆發。那一年8月，剛離開西非國家獅子山共和國的英國船上，75%的船員被感染，7%死亡，另外多艘船隻也發生了類似的情況。秋季的這一波流感和過去不同，在20~35歲的青壯年中死亡率特别高，除了高燒頭痛外，還有臉色發青和咳血等；流感往往引發并發症而導緻死亡，以肺炎最多。
許多城市限制市民前往公共場所，電影院、舞廳、運動場所等都被關閉長達超過一年。西雅圖的電車服務員拒絕沒有口罩的乘客搭乘。同年10月是美國曆史上最黑暗的一個月，20萬美國人在這個月死去，1918年美國的平均壽命因此比平常減少了12年。
第三波流感在大約1919年冬季開始出現在許多地方，又從1920年春天起逐漸神秘地消失（除了澳大利亞和夏威夷之外）。這場流感漫延全球，從阿拉斯加的愛斯基摩部落到太平洋中央的薩摩亞島，無一幸免。許多愛斯基摩部落更是一村一村的死絕。亞馬孫河口的馬拉若島是當時世界上唯一沒有感染報告的人口聚集地。
這場西班牙流感在約6個月内奪去最保守估計2500萬~4000萬（另一說7000萬~1億）條生命，比持續了52個月的第一次世界大戰死亡人數還多。此外此流感也是第一次世界大戰提早結束的原因之一，因為各國都已沒有額外的兵力作戰。也正是由于第一次世界大戰剛剛結束，大部份國家都沒有詳細的疫情統計資料。
當時的醫學界還沒有發現病毒，以為這是一種細菌造成的傳染病，因此并不了解為什麼這場流感會這麼緻命。後來有許多科學家想知道為什麼此病毒會如此緻命，但都不成功，一是因為其危險性，二是因為當時的所有遺體都已用火處理掉。直到1933年，英國科學家再一次發現并從人身上分離出了這種病毒，命名為H1N1。
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