我們所生活的這個水藍色星球裡，鐵是含量第二豐富的金屬，約占地殼質量的三分之一。人類最早從隕石中發現了鐵的存在。而後煉鐵技術精進，便進入了鐵器時代[1]。那麼人類又是從什麼時候發現鐵與人類健康的秘密的呢？

1746年，在血紅蛋白沒有被發現之前，人類就在血液裡發現了鐵的存在[2]。1928年，證明了貧血是由鐵缺乏造成的，強化鐵的奶粉可以預防或減輕貧血。1973年，世界衛生組織（WHO）公布的14種人類必需微量元素中便有鐵的一席之地[3]。

1. 鐵的分布

人體中的鐵可以分為兩類，一類是功能性鐵，一類是貯存性鐵。

圖1 人體内鐵循環[4]

功能性鐵是鐵主要的存在形式。其中約70%的鐵存在于血紅蛋白中，3%存在于肌紅蛋白，1%存在于含鐵酶類（細胞色素、細胞色素氧化酶、過氧化物酶與過氧化氫酶等）。血紅蛋白是紅細胞内運輸氧的特殊蛋白質。由于與每日鐵需求量相比，循環鐵的含量相對較小，因此需要不斷地從衰老的紅細胞中回收鐵以維持身體需求[3]。

貯存性鐵以鐵蛋白（ferritin）和含鐵血黃素（hemosiderin）形式存在于肝、脾與骨髓的單核-巨噬細胞系統中，約占體内總鐵含量的25-30%[3]。

2. 鐵的吸收和轉運

膳食鐵分為血紅素鐵（heme iron）和非血紅素鐵（non-heme iron）。血紅素鐵的主要來源是動物性食物，比如肉類和家禽，這類鐵的吸收率高達15%-35%。非血紅素鐵的來源是植物性食品和乳制品，比如谷物和蔬菜，吸收率較低，從2%-20%不等[3]。

膳食鐵的吸收主要在十二指腸和空腸上端。非血紅素鐵在吸收之前，必須先還原成亞鐵離子（Fe2 ），由二價金屬離子轉運蛋白（DMT1）介導吸收。

膳食鐵通過DMT1介導吸收到腸上皮黏膜層後，必須要與細胞内的轉鐵蛋白（Transferrin，Tf）結合，使鐵成為可溶性化合物，再被細胞攝取利用。失去鐵的轉鐵蛋白會返回細胞表面，并從受體上解離下來，回到循環中再次與鐵結合[4]。轉鐵蛋白就像一艘船，把乘客安全送到目的地以後便會再次返回到起點，随時待命接送下一批乘客。

圖2 鐵凋素-膜鐵轉運蛋白通路[5]

體内的鐵穩态是受嚴格調控的。肝源性激素——鐵凋素（Hepcidin）是調節全身性鐵穩态的關鍵因素。鐵濃度增加會誘發鐵凋素的産生，随後引發體内唯一的鐵輸出蛋白——膜鐵轉運蛋白的降解，從而減少巨噬細胞和腸細胞中的鐵流出到循環中。相反，當鐵缺乏的時候，鐵凋素的分泌也會被下調[6]。

提到鐵我們最先想到的常常會是兩種與鐵缺乏有關的疾病：缺鐵性貧血和異食癖。但其實鐵在我們體内扮演的角色遠沒有那麼簡單。

1. 鐵穩态與癌症

過去的四十年裡，鐵在細胞增殖和癌症中的作用受到了相當大的關注[2]。研究人員發現癌細胞增殖對鐵的需求比正常細胞更高，并嘗試開發鐵螯合劑來選擇性地清除癌細胞[7]。研究表明與正常的乳腺上皮細胞相比，惡性乳腺細胞系中的膜鐵轉運蛋白水平降低，這是由膜鐵轉運蛋白的mRNA減少和乳腺癌細胞中鐵凋素表達的增加引起的。當研究人員将膜鐵轉運蛋白重新引入乳腺癌細胞，再植入小鼠體内，觀察到乳腺癌細胞的增殖減少了。研究人員還發現乳腺癌細胞中低濃度的膜鐵轉運蛋白與高水平的不穩定鐵池有關[8]。這也側面應證了鐵與癌細胞增殖的密切關系。據統計，體内高膜鐵轉運蛋白濃度的乳腺癌患者的10年生存率高達90%[2]。

2. 鐵死亡與神經退行性疾病

鐵死亡是一種新提出的細胞死亡形式，主要是由脂質活性氧的産生和降解之間不平衡引起的，區别于細胞自噬，細胞凋亡和細胞壞死。體内過量的鐵會以鐵蛋白的形式儲存防止細胞毒性，但當與鐵結合的複合物達到飽和時，鐵就可以直接催化細胞質中自由基的形成，或通過芬頓反應産生活性氧（ROS），從而導緻細胞死亡[9]。

圖3 鐵死亡在神經系統疾病、心髒病、肝髒疾病、胃腸道疾病、肺部疾病、腎髒疾病、胰腺疾病等發揮重要作用[7]

帕金森病是第二常見的神經退行性疾病，它的主要病理特征是富含鐵的黑質緻密部中多巴胺能神經元的退化[10]。研究人員發現，鐵螯合劑可以減少氧化應激并增加多巴胺的活性，改善患者的運動神經症狀，減少運動功能的惡化，從而在帕金森病早期産生神經保護作用[11]。因此，抑制多巴胺神經元的鐵死亡或成為帕金森病的治療方向。

3. 鐵死亡與缺血性卒中

缺血性卒中的發病率很高，約占卒中的70-80%[12]。嚴重缺血性和缺氧性腦損傷後，基底神經節丘腦膜、腦室周圍和皮質下白質區域都有明顯的鐵沉積[13]。研究表明，在缺血性卒中的小鼠模型中，神經元的谷胱甘肽水平顯著降低，脂質過氧化程度升高，谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，這都與鐵死亡誘導的細胞死亡的特征相吻合[14]。此外越來越多的證據表明，抑制細胞鐵死亡可以顯著降低缺血性卒中的疾病嚴重程度，并且可以改善預後，促進功能恢複[15]。

人體這個有機生命體，含有自然界中存在的各種元素。流淌在我們身體裡的鐵即便是微量元素，對人體健康也有着舉足輕重的作用。古人好用金戈鐵馬，铮铮鐵骨來形容英勇的士兵，如果從現代醫學的角度再解讀這些成語，便覺得古人不僅有才華，還擁有未蔔先知的超能力呢！

參考文獻1. Nat Chem. 2009;1(5):420.2. Biochim Biophys Acta. 2012;1820(3):161-187.3. 中國營養科學全書.人民衛生出版社.4. J Res Med Sci. 2014;19(2):164-174.5. Science Bulletin 66.17 (2021): 1806-1816.6. Nature. 2020;586(7831):807-811.7. Biochim Biophys Acta. 2009;1790(7):702-717.8. Sci Transl Med. 2010;2(43):43ra56.9. Cell Death Dis. 2020;11(2):88.10. Mol Metab. 2022;61:101502.11. Neurobiol Dis. 2016;94:169-178.12. Biochem Pharmacol. 2018;156:99-108.13. Int J Mol Sci. 2019;20(6):1293.14. Front Cell Neurosci. 2021;15:632354.15. Oxid Med Cell Longev. 2021;2021:9991001.

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