該CT掃描是由創傷引起的硬膜下出血的一個例子。單箭頭标志着硬膜下血腫的擴散。雙箭頭标記中線移位。圖片來源：Wikipedia Commons

根據疾病預防控制中心的數據，創傷性腦損傷（TBI）是美國死亡和殘疾的主要原因，約占所有傷害死亡人數的30％。TBI會對大腦中的白質和灰質造成損害，但迄今為止大多數研究都集中在保護灰質中的神經細胞體，迄今為止，幾乎沒有出現過有希望的臨床試驗。但是TBI中的白質損傷（其發生在胼call體，内囊和皮質脊髓束中）也是顯着的。執行功能和記憶特别依賴于完整的白質束，并且與局竈性病變相比，已知白質破壞是TBI長期臨床結果的優良預測因子。

為了更好地了解白質，特别是軸突損傷和再生在TBI中的作用，來自匹茲堡大學，杜肯大學，阿爾伯特愛因斯坦醫學院和退伍軍人管理局的一組研究人員進行了一項涉及組織纖溶酶原激活劑的研究。 （tPA）在TBI的小鼠模型中。

雖然重組tPA是一種有效的中風藥物，被認為對腦血管溶栓後具有多效性，但其在TBI病例中的作用尚不清楚。現有數據甚至表明tPA實際上可能在急性腦損傷模型中起到有害作用。一些研究表明，當用于治療TBI時，tPA會導緻皮質組織損傷，水腫和腦出血。為了進一步混淆事物，tPA在血管系統和大腦中自然表達，促進突觸可塑性和軸突生長。在這裡，它被認為對神經元和白質具有保護作用。

為了檢查内源性和外源性tPA對TBI中白質的影響，研究人員進行了一項涉及小鼠的兩部分實驗。對于第一部分，缺乏編碼内源性tPA（tPA-KO）和野生型（WT）小鼠的基因的敲除小鼠經曆TBI或假手術。在35天的時間内，四組小鼠進行了幾次物理測試，包括旋轉杆，圓柱體和Morris水迷宮，以測量感覺運動和認知功能。假WT和tPA-KO小鼠在這些測試中正常進行，而兩組TBI小鼠表現相對較差，表明感覺運動，學習和記憶缺陷。TBI小鼠的tPA-KO亞組的表現缺陷更為明顯。

在第35天，研究人員對所有組的樣本進行了彌散張量成像（DTI）和免疫染色，以評估白質損傷的程度。正如可以預料的那樣，成像顯示兩個TBI組都具有顯着的白質完整性損失，而白質損傷在tPA-KO小鼠中明顯更明顯。免疫染色以評估腦的幾個區域中的髓鞘完整性同樣在假手術組和WT TBI組中顯示出很小的損傷，而對于KO-tPA TBI組的損傷顯着更差。該組的免疫染色結果與先前描述的物理測試的結果相關。

這些來自35天的長期數據導緻研究人員懷疑tPA缺乏也會以軸突損傷的形式早期出現在TBI中。TBI後第3天的免疫熒光染色和誘發的複合動作電位的測量證實了這一點。研究人員得出結論：“[E] ndogenous tPA可減輕TBI後組織學和功能水平的急性和慢性白質損害。”

對于實驗的第二部分，研究人員測試了外源性，鼻内施用的tPA是否會改善TBI後KO-tPA組中觀察到的神經缺陷。WT和tPA-KO小鼠的假手術組用磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）處理，而WTI和tPA-KO小鼠的TBI組在損傷後2小時用PBS或0.5mg tPA處理，然後每隔一小時處理一周兩個星期。假組顯示沒有感覺運動缺陷。然而，在用鼻内tPA治療後，tPA-KO小鼠顯示出與WT小鼠相當的感覺運動功能。盡管tPA處理在這些小鼠中沒有顯着改善空間學習，但它确實改善了長期空間記憶，這與PBS處理的WT小鼠所顯示的相當。

根據第一個實驗，組織學和電生理學标準用于評估白質破壞和軸突傳導。雖然假傷和TBI組之間的​​差異明顯，但用鼻内tPA和WT小鼠治療的tPA-KO小鼠顯示出相似的結果，表明重組tPA治療彌補了内源性tPA的缺乏并且阻止了長期脫髓鞘和軸突損傷。

該研究還表明，電生理測量是TBI後功能表現的良好預測指标。重要的是，研究人員還發現TBI後野生型小鼠中重組tPA的給藥未能增加腦出血，而相比之下，敲除小鼠的出血沒有減少。此外，研究人員發現，用重組tPA處理的小鼠在軸突發芽測試中表現出軸突發芽方面改善的神經學結果，并且表皮生長因子受體（EGFR）在介導軸突生長中起作用。

該研究表明tPA，無論是内源性産生還是外源性給藥，在腦部從TBI中恢複中起重要作用。此外，tPA，白質和軸突生長的相互作用，特别是當它們與功能性能相關時，有助于更好地理解TBI的病理生理學。

該研究的作者得出結論：“我們的研究結果表明，多效性tPA編碼基因在TBI急性和慢性期保護神經元網絡通訊和改善功能結果方面的作用。” 他們關于腦出血風險的研究結果也表明，“低劑量，重組形式的tPA應該繼續進行測試，以保護或挽救白質束，并改善急性腦損傷後的長期功能恢複。”#清風計劃#

更多信息： Yuguo Xia等。組織纖溶酶原激活劑在創傷性腦損傷的小鼠模型中促進白質完整性和功能恢複。Proc Natl Acad Sci。2018年10月10日.pii：201810693。DOI ：10.1073 / pnas.1810693115。[印刷前的電子版]

期刊信息： 美國國家科學院院刊

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