我們目前依然不能對感興趣的靶點進行定向的分子膠降解劑的理性設計。 但是在過去兩年内，我們對潛在可降解底物結構特征的了解不斷深入，在分子膠藥化性質的優化以及基于誘導結合或降解的高通量篩選技術方面都取得了長足的進步，直接推動了多個分子膠化合物和降解靶點的發現和臨床前研究。

——達歌生物倉勇教授

上世紀50年代末至60年代初，全球46個國家的醫生将沙利度胺用于治療妊娠期婦女的孕吐。當時，這種藥物被認為是安全的。1961年，醫學界發現子宮内的沙利度胺暴露量直接與嬰兒嚴重的生理缺陷有關，這種藥物直接導緻數千名兒童的四肢畸形和其他損傷。同一年，該藥從絕大多數國家的市場撤出。

1964年，一名醫生将沙利度胺用于治療患有皮疹等炎症性并發症的麻風病患者，幾天内症狀得到控制。沙利度胺的這種活性促使研究人員對其進行更深入的研究。1994年，研究人員發現它可能具有幹擾新血管生成的能力，這項發現讓科學家進一步研究沙利度胺是否具有抗腫瘤活性。上世紀90年代後期，研究發現沙利度胺可以有效地治療多發性骨髓瘤。

盡管當時研究人員還不知道沙利度胺導緻海豹兒的具體機制，有科學家推測沙利度胺抗腫瘤與緻畸的機制可能是相同的。後來，科學家才發現沙利度胺是一類分子膠。分子膠是指一種可将兩種蛋白“粘貼”到一起的小分子藥物。最常見的分子膠是将緻病蛋白與蛋白降解酶結合，随後以泛素化方式誘導蛋白降解。

分子膠（粉色）與 E3 連接酶cereblon（綠色）結合，以不同的方式改變其表面以招募不同的蛋白質靶标（來源：達歌生物）

沙利度胺導緻海豹兒的作用通路可能有很多，但其中一種是破壞了胎兒生長發育必須的蛋白質。而在治療多發性骨髓瘤的過程中，沙利度胺同樣是降解了導緻疾病發生的關鍵蛋白。

哈佛大學化學生物學家、蛋白質降解領域的開拓者 Stuart Schreiber表示上世紀90年代科學家首次發現分子膠。Schreiber與人共同創辦了美國麻省理工學院-哈佛大學的博德研究所及多家初創公司，其中包括分子膠公司 Magnet Biomedicine。

來源：Magnet Biomedicine

在研究幾種天然産物如何發揮免疫抑制功能、預防器官移植排斥的研究中，Schreiber實驗室博士後Jun Liu發現此類天然産物會導緻兩種蛋白質結合，從而阻斷免疫信号通路。Schreiber說：“這幾種天然産物結構非常複雜，有着出人意料的作用機制。”Schreiber首先在組會上創造了“分子膠”這個術語，并于1992年在Cell雜志上描述了這種現象。當時Schreiber認為：“化學家可能無法合成分子膠，這太複雜了，也許真的需要數十億年的自然選擇才能實現這一目标。”而Schreiber現在也承認，在這件事上他沒有準确地預測未來。盡管發現分子膠存在困難，但科研人員和制藥公司已經成功做到了這一點。

分子膠的興起

事實上，意識到分子膠的開發難度很大後，Schreiber和同事Gerald Crabtree想到了一種變通方案：“為什麼不找一種蛋白質配體和另一種蛋白質配體，然後通過化學方式将二者結合呢？”這也就是大名鼎鼎的蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）的由來。

近年來，PROTAC蓬勃發展。首篇PROTAC論文通訊作者CrAIg Crews創立的Arvinas公司在研管線進度最快，目前處于臨床II期的兩款藥物分别用于治療前列腺癌和乳腺癌（與輝瑞合作）。此外，Nurix Therapeutics、Kymera Therapeutics 和Foghorn Therapeutics等明星公司均有産品進入臨床I期。

盡管PROTAC很有前景，但是過大的分子量限制了自身的生物利用度。此外，PROTAC還要求靶蛋白有結合口袋，但是很多緻病蛋白并不滿足這一條件。

分子膠有望克服這些障礙。加州大學伯克利分校的化學生物學教授Daniel Nomur 認為，分子膠的主要優勢在于它可以将兩個蛋白界面結合在一起形成結合口袋。單個蛋白質可能沒有足夠的結合位點。小分子将兩種蛋白距離拉近後，可以創造足夠的結合口袋，足以與分子膠發生相互作用。因此，這種策略可以讓更廣泛的無法成藥蛋白成為藥物開發的靶标。

Schreiber說，今年分子膠的爆發不存在标志性的時點。新工具的出現推動了該領域的進步，但這是過去30年努力的一磚一瓦不斷搭建的結果。

擺脫困境

開發分子膠不是一件容易的事，目前很多分子膠（包括沙利度胺）都是偶然發現的，必須要找到理性開發設計策略才能确保該領域的長久發展。

BMS公司獲FDA批準的代表性分子膠

來源：醫藥魔方NextPharma

2006年，Celgene公司申報的以沙利度胺治療多發性骨髓瘤适應症獲批；同年沙利度胺類似物來那度胺的多發性骨髓瘤适應症獲批。2013年，FDA批準了對多發性骨髓瘤療效更強的泊馬度胺。2019年，BMS收購了Celgene，以此擴大在分子膠領域的商業版圖。BMS旗下自Celgene收購而來的臨床試驗階段的分子膠如下表。BMS收購的這些分子膠候選化合物證明了系統開發策略的可行性。

BMS部分在研分子膠

來源：醫藥魔方NextPharma

目前，絕大多數從事分子膠開發的公司都緻力于通過混合和匹配經典藥物發現方法來尋找候選化合物。達歌生物首席執行官鄒麗晖博士表示，公司采用三種方法開發分子膠。

第一種方法是表型篩選，以候選藥物測試對腫瘤細胞的殺傷功能。如果候選藥物确認以E3連接酶依賴的方式殺傷腫瘤細胞，研究人員将進一步探索被降解的蛋白質，同時确認該藥物是以分子膠的作用模式發揮殺傷作用的。巴塞羅那生物醫學研究所靶向蛋白質降解專家 Cristina Mayor-Ruiz表示，這種篩選方式無異于大海撈針，需要建立一個細胞實驗平台，進行海量實驗找到預期分子。

第二種方法是利用質譜法研究候選藥物處理細胞時，蛋白質組學将發生什麼變化。例如，向含有E3連接酶CRBN的細胞中引入候選分子膠，對照組不做處理。如給藥細胞中出現蛋白水平下調，則需要進一步确認是由于分子膠作用機理導緻的。

第三種方式是利用人工智能（AI）預測哪些蛋白可能容易被分子膠降解，随後針對該靶點開發分子膠藥物。有些公司特别重視AI在分子膠開發過程中的作用。Triana Biomedicines利用深度學習算法，根據靶蛋白表面特征尋找合适的E3連接酶；Monte Rosa Therapeutics則使用AI驅動的深度神經網絡鑒别潛在靶蛋白表面可被E3連接酶識别的表面特征。

盡管不同的公司有許多開發分子膠的方法，但不同于PROTAC的理性設計，分子膠還不能實現從頭開發。Monte Rosa的首席執行官 Markus Warmuth認為，沒有一種分子膠水可以完全從零開始制造：“事實上，隻有在你知道點什麼的情況下你才能進行設計。對我而言，這有點像已知一個核心結構，對該結構進行有意義的結構修飾。”而經典的藥物發現是合成數百萬個分子，以“分子輪盤賭”的方式看哪種藥物結構有效。

2022年分子膠相關融資事件

數據截至2022年8月，來源：醫藥魔方PharmaInvest

無論這些公司最終能否開發出分子膠藥物，它們都已經獲得了資本市場的認可。達歌生物6月9日完成了2200萬美元A輪融資；Triana Biomedicines于4月7日完成1.1億美元的A輪融資；而在去年6月24日，Monte Rosa Therapeutics完成IPO，募資總額達到2.223億美元。

大型制藥公司也對這個賽道十分看好。BMS除了收購Celgene介入分子膠領域外，還加強對外合作。今年5月，BMS向CRO公司Evotec支付2億美元，将雙方在分子膠領域的合作延長8年；6月，BMS還與一家總部位于維也納的分子膠公司Proxygen達成總額為5.54億美元的合作夥伴關系。

除了BMS的幾款臨床試驗階段的分子膠外，還有多個分子膠處于臨床階段。Novartis的NVP-DKY709處于臨床I期；Bayer與Broad Institute合作開發的BAY 2666605也處于臨床I期，适應症包括轉移性黑色素瘤、晚期實體瘤。C4 Therapeutics是一家從丹娜法伯癌症研究院分離出來的初創公司，目前有一款分子膠和一款PROTAC處于臨床I期。

C4 的首席科學官 Stew Fisher 在談到 PROTAC 和分子膠時表示：“我們不想成為一家專注于PROTAC或者分子膠的公司。”該公司的戰略決策是重點針對研究較為透徹的E3 連接酶成分CRBN，開發最為合适的靶蛋白降解劑，無論是哪種藥物形式。

值得一提的是，盡管分子膠的熱度提升，但沒有迹象表明PROTAC的開發趨勢在放緩，有大量PROTAC項目已經進入臨床開發階段。伯克利科學家、企業家Nomura表示：“PROTAC的設計是模塊化的，我認為它們會長期存在。但是分子膠類藥性更優，如果我們有系統發現的策略，我認為分子膠将在藥物發現領域站穩腳跟。”

PROTAC與分子膠臨床在研對比（來源：醫藥魔方NextPharma）

分子膠的下一程

目前，分子膠的主要功能是降解蛋白質，但理論上分子膠可以将任意兩種蛋白質結合到一起。一些公司不希望分子膠發揮蛋白降解的功能，正在探索E3連接酶以外的蛋白。

Generian Pharmaceuticals最近與Astellas Pharma 的子公司合作，開發可以激活和穩定蛋白靶标的小分子藥物。Generian首席執行官 Hank Safferstein表示，公司産品管線包括随年齡增長表達下調的蛋白穩定類藥物。

分子膠領域的更高目标應該是建立為任意蛋白開發分子膠的理性設計策略。曾在Monte Rosa工作過的分子膠專家Shanique Borteley Alabi表示：“兩個蛋白質，我要把它們‘粘’起來，這不是五年十年的事，我們還有很多要了解的地方，但是我認為我們可以做得更好。”

專家點評

上海科技大學生命科學與技術學院教授

達歌生物 聯合創始人兼首席科學家

倉勇 博士

倉勇（Yong Cang）博士是上海科技大學生命科學與技術學院教授，也是達歌生物的聯合創始人。他是蛋白泛素降解領域的專家，專注研究新型分子膠藥物的篩選和機制，以及其在腫瘤靶向治療和免疫治療中的應用。他獲得複旦大學生物化學本科學位，愛因斯坦醫學院分子遺傳學博士，在哥倫比亞大學完成博士後訓練，并曾擔任桑福德伯納姆醫學研究所助理教授和浙江大學教授。

醫藥魔方Pro：2020年8月，您在接受我們采訪時曾提到，當時缺乏有效的手段來系統性篩選全新的分子膠化合物。兩年過去了，分子膠目前的研發現狀是怎樣的？這項技術是否開始走向理性設計？

倉勇教授：我們目前依然不能對感興趣的靶點進行定向的分子膠降解劑的理性設計。但是在過去兩年内，我們對潛在可降解底物結構特征的了解不斷深入，在分子膠藥化性質的優化以及基于誘導結合或降解的高通量篩選技術方面都取得了長足的進步，直接推動了多個全新分子膠化合物和降解靶點的發現和臨床前研究。

醫藥魔方Pro：理論上分子膠可以用于治療任何疾病。然而，目前在研藥物的适應症主要集中于腫瘤和自身免疫性疾病。造成這種現象的原因是什麼？分子膠技術拓展到其他疾病領域有哪些挑戰需要克服？

倉勇教授：主要有兩個原因：第一，目前在研分子膠藥物的靶點都是通過探索分子膠化合物而發現的，而不是基于感興趣的靶點篩選或設計來的，這些靶點的生物學決定了現有藥物的适應症集中在腫瘤和免疫疾病；第二，曆史上，FDA批準了分子膠Thalidomide治療麻風結節性紅斑（erythema nodosum leprosum）， Lenalidomide治療多發性骨髓瘤，這些先驅藥物在免疫疾病和癌症患者中已證明了它們的安全性、有效性，從而增強了藥企對在研分子膠藥物治療這些适應症的信心。

分子膠結合泛素酶形成非自然的界面從而促進新蛋白的結合和降解，這種獨特的作用機制也決定了分子膠的底物選擇性會低于小分子抑制劑，所以分子膠藥物的安全性和有效性往往決定于治療窗口内靶向降解底物對适應症的調控程度及重要性。對于慢性病，如神經退行性疾病和代謝疾病，我們需要建立能夠有效評估分子膠藥物降解體内蛋白所導緻的長期後果的方法。

醫藥魔方Pro：據統計，2022年上半年，全球分子膠相關融資事件數量高于PROTAC。對于今年上半年分子膠“融資熱度”趕超PROTAC，您怎麼看？

倉勇教授：大多數不可成藥靶點，比如轉錄因子和RNA結合蛋白，都沒有化合物配體（ligands）， 從而給PROTAC的設計帶來挑戰，而分子膠不需要這些配體就可以誘導降解這些靶點，雖然如何發現這些分子膠是另一個層面的挑戰。另外，分子膠分子量小，成藥性更高，甚至可以穿透血腦屏障，所以相比PROTAC，有更大的概率能克服現有小分子抑制劑藥物的限制，給患者提供前所未有的治療手段。

醫藥魔方Pro：有觀點認為，分子膠短期内可能不會有重大突破，對此您有怎樣的解讀？

倉勇教授：Craig Crews在2013年成立Arvinas公司，當時很多人認為PROTAC就是學術研究的一個有趣的工具，不可能成為藥物。後來随着研究的深入，技術的革新和資本的投入，現在大家開始笑話那些早些時候笑話PROTAC的人。

醫藥魔方Pro：達歌生物在今年6月完成了2200萬美元的A輪融資。目前，公司在研管線進展如何？能否介紹一下未來3-5年的開發計劃？

倉勇教授：達歌生物所有的分子膠管線都是First in class，藥物篩選驗證，化合物優化，藥理毒理和臨床适應症都由自己獨立産生的數據來指導。公司的代表性項目包括：1）降解RNA結合蛋白的口服分子膠藥物，已經接近PCC，将用于治療表達特定生物标志物的結直腸癌和其他實體瘤，包括腦瘤（該分子膠可以進腦）；2）降解細胞周期檢查點WEE1的口服分子膠藥物，将用于治療表達特定生物标志物的一類罕見兒童癌症，已有證據顯示，這類候選分子膠單藥比WEE1抑制劑更加有效；3）GSPT1降解劑，公司正在和跨國藥廠合作，探索這類分子作為ADC藥物彈頭（payload）的應用。

開發計劃方面，公司計劃今年年底前确認一個PCC，明年年底之前遞交IND，并确定第二個PCC，2024年啟動臨床I期。在BIO會議後，達歌生物受到很多制藥公司的關注，現在正在探讨基于達歌分子膠平台的科研合作以及現有管線的共同開發。

本文源自醫藥魔方

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