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以亮丙瑞林為例談一談微球制劑的優勢

亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林是國内常用的三種瑞林類藥物，瑞林類藥物是以促性腺激素釋放激素(GnRH)結構為基礎的一類人工合成的多肽類藥物，其通過與垂體GnRH受體結合競争性抑制GnRH的調節作用，從而導緻垂體分泌的促性腺激素減少，進而發揮對性激素依賴疾病(前列腺癌、子宮内膜異位等)的治療作用。

說完亮丙瑞林的作用，再來看看為什麼要把亮丙瑞林做成微球劑型。

微球是經過微囊化技術，将藥物分散包埋在高分子聚合物基質中的直徑約1-250微米之間的微小球狀實體。微球一般通過皮下或肌肉注射給藥，其優勢主要體現在延長作用時間實現長效，進而提高患者依從性，同時也由于血藥濃度更穩定而在一定程度上降低了藥物的毒副作用。

微球一般适合于多肽類等分子量小、活性高、治療窗較短、需長期用藥的藥物，所以目前已經上市的微球制劑也大多都是多肽類藥物，就比如亮丙瑞林。

亮丙瑞林是由9個氨基酸組成的肽類，能夠有效抑制垂體-性腺系統的功能，其對蛋白分解的抵抗力和對垂體GnRH受體的親和力均強于GnRH，也因此會競争性抑制GnRH從而産生降調節作用，産生類似手術切除卵巢的的作用效果。但是亮丙瑞林屬于多肽類藥物，口服無效，必須注射使用，而其半衰期短、治療周期長，需要反複注射，因此，微球制劑就能通過延長其半衰期而大大降低注射次數。

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亮丙瑞林微球的市場情況

原研的亮丙瑞林微球由日本武田開發，最早于1994年上市，2006年時亮丙瑞林的全球銷售額約16億美元。

武田的亮丙瑞林大約2000年進入中國市場，國内的麗珠集團和博恩特均于2009年推出亮丙瑞林緩釋微球（每月一次），同年武田在國内推出三個月一次的超長效緩釋微球劑型。估計目前國内亮丙瑞林市場約20億元，依舊維持雙位數的高增長，其中麗珠、博恩特和武田基本三分天下，而亮丙瑞林在整個促性腺激素釋放激素類似物領域的市占率估計在40%以上。

按照國信證券對亮丙瑞林等GnRH類似物在子宮内膜異位、前列腺癌和乳腺癌三個适應症的市場空間測算，未來GnRH類似物的市場空間超過60億元，較當前市場規模還有較大提升空間。

我們就以麗珠的亮丙瑞林為例，看一下這一唯一國産微球制劑的曆程：麗珠的亮丙瑞林微球(1個月)在2009年上市，上市後銷售額穩步提升，以價格優勢驅動亮丙瑞林微球打開市場，并提高亮丙瑞林在GnRH市場的市占率。

曲普瑞林和戈舍瑞林都在2009年就進入國家醫保目錄，而亮丙瑞林微球是在2017年首次進入國家醫保，2018年亮丙瑞林微球的整體銷售額約20億元，其中麗珠約8億元，均仍維持較高增速。

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國内的微球制劑前景及投資機會分析

與亮丙瑞林類似，在多肽、精神神經領域藥品中的微球劑型常常能改善藥物療效、降低毒副作用、大大提高醫患使用便捷性，因此這類藥品進一步開發成微球制劑常常有很高的商業前景。

同時，由于微球領域開發門檻較高，尤其是産業化生産環節的壁壘很高，導緻該領域鮮有激烈競争，所以價格壓力很小，這也進一步幫助這些産品獲得很大的商業成功。也就是說，微球領域是一個潛在的金礦，全球已上市的幾十個微球制劑品種大多都獲得了很大的成功，延長了原有品種的生命周期，但目前中國還隻有亮丙瑞林微球一個國産化品種。

同時，國内能夠研發微球制劑的企業并不多，主要是麗珠集團、綠葉制藥、齊魯制藥、長春金賽、聖兆藥物等。

以麗珠集團來說，除了開發亮丙瑞林微球，公司在2012年成立了微球研發中心，并于2015年将其獨立出來成立“緩釋微球制劑中心”。

2015年公司非公開發行股份募投項目中就有一部分資金用于微球制劑的研發，目前公司除了在開發三個月的亮丙瑞林微球，還有曲普瑞林、戈舍瑞林等GnRH類似物以及奧曲肽、NGF、利培酮、阿立哌唑等多個微球制劑品種在研。其中，三個月的亮丙瑞林微球已于近期獲批臨床，一個月的曲普瑞林微球處于臨床一期（預計19年Q3啟動三期）。

國内上市公司中對微球開發力度最大的是綠葉制藥，其在制劑創新領域具備明顯的領先優勢，目前公司已有緩釋微球、透皮貼劑和脂質體等多個劑型創新研發平台。此外，長春高新的曲普瑞林和奧曲肽微球已進入臨床階段，齊魯則是艾塞那肽和利培酮進入了臨床階段。

那麼接下來就是如何給這些在研的微球品種估值的問題了，我們這裡以綠葉的進入NDA/臨床後期的4個品種為例。

簡單起見，本文也以PS的估值方式對以上部分潛在大品種進行估值。這類高壁壘的産品的淨利潤率預計在穩定期都能到20%-25%左右，考慮到制藥股平均20倍PE的市盈率，對應的PS大概就是4-5倍，保守起見，我們以3-5倍PS對重點産品進行估值，同時給上市預期一定的概率系數。

1）利培酮：海外市場的穩定銷售額約15億美元(現已處于下滑通道)，假設中國市場未來達到10億元，綠葉由于是首仿，估計其市占率60%，上市成功率90%，那麼綠葉在中國市場的利培酮估值就約為17-27億元，估計海外市場競争銷售等各方面不及國内，我們暫假設綠葉利培酮估值在30-40億元。

2）羅替戈汀：目前羅替戈汀銷售額還處于上升通道，15年全球銷售額超4億美元。我們暫假設國内市場5億元，綠葉獨家，上市成功率80%，則對應中國市場羅替戈汀估值12-20億，整體估值20-30億元。

3）戈舍瑞林：由于戈舍瑞林和前面講的亮丙瑞林同屬一類，且該領域目前亮丙瑞林已經占據40%市場，估計未來戈舍瑞林銷售額20億元，其中國産的綠葉市占率40%。又假設上市成功率80%，對應中國市場的戈舍瑞林估值19-30億元，由于美國臨床還處于早期階段，暫不考慮其估值，所以整體估值約20-30億元。

4）安舒法辛：安舒法辛是公司研發的一類新藥，屬于三重再攝取抑制劑，目前并未對标産品，但同類型藥物中的文拉法辛(雙重再攝取抑制劑)曾創下39億美元的全球年銷售額。目前中國文拉法辛的年銷售額約5-10億級别(仿制藥逐漸替代原研藥)，由于公司産品為創新藥，我們假設其中國市場的年銷售額約10億元，上市成功率70%，對應中國市場安舒法辛估值20-35億元，整體估值30-50億元。

總結以上4大産品，其估值區間大概在100-150億元。而當前綠葉制藥的市值也不到200億港元，動态市盈率隻有13倍，顯然，公司微球制劑的價值并沒有被市場所重視。

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結語

FDA已經批準上市了十多個微球制劑品種，其中多個品種的全球銷售額都超過或接近10億美元。反觀中國市場，目前獲批上市的微球品種還很少，而且由國内企業生産的隻有亮丙瑞林一個品種。受制于産品數量少、外資産品定價高等原因，國内的微球市場還遠未被打開，但同時，由于技術壁壘較高，微球領域又天然具備較高的護城河和較好的競争格局，這就必然帶來較好的投資機會。

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