佐劑“誕生”于一項“有趣”的試驗？疫苗為何要添加佐劑？常用的佐劑有哪些？它是怎麼發揮作用的？未來的佐劑還會有哪些奇特的東西？

撰文 | 紮裡亞·戈維特

“有趣”的試驗

1925年，加斯頓·拉蒙着手進行了一項幾近被他描述為“有趣”的試驗。

在這項實驗的早幾年前，這位法國獸醫在給馬注射新型白喉疫苗時偶然發現了一種現象：一些馬的注射部位起了膿腫反應，這些出現膿腫反應的馬更易産生更強的免疫反應。這讓他開始思考他還可以在疫苗裡添加什麼來提高這種情況發生的可能性。

在接下來的一年中，拉蒙試着自主在疫苗裡加了一系列奇特的成分，這些成分似乎是基于他碰巧放在廚房櫥櫃裡的東西。他不幸的動物“病人”在注射白喉疫苗時順帶被注射了木薯、澱粉、瓊脂、卵磷脂（一種通常在巧克力中發現的油乳劑）甚至面包屑。

法國獸醫加斯頓·拉蒙在1920年代早期對佐劑的實驗中使用了家庭主食，如面包屑丨蓋蒂圖片社

實驗非常成功：接種了包含以上“拉蒙混合劑”疫苗的動物産生的抗體明顯多于未接種“拉蒙混合劑”疫苗的動物，注射了前者的動物可以更好地預防白喉。因此，“佐劑”領域誕生了（佐劑英文單詞adjuvants來源于拉丁詞“ adjuvare”，意為“幫助”或“援助”），佐劑是可以添加到疫苗中以使其更有效的物質。現在，它們已經被廣泛使用，而且添加的成分比最開始時還奇特。

常用的佐劑

最常用的佐劑是鋁。在大多數疫苗中都發現了這種化學物質，如白喉、百日咳破傷風（百白破）疫苗，以及可預防甲型肝炎、乙型肝炎、人乳頭瘤病毒、日本腦炎、乙型腦膜炎、炭疽、肺炎球菌和乙型流感嗜血杆菌的疫苗。

其他常見的佐劑包括角鲨烯（一種由鲨魚肝制成的油性物質），以及皂樹樹皮的提取物，因這種樹皮被粉化後遇水可起泡，通常被安第斯馬普切人用來制造肥皂。最新（尚未獲得許可）的一些佐劑可能是所有産品中最奇特的，例如分離出來的細菌鞭毛和由空的細菌皮膚制成的“細菌幽靈”。

據估計，疫苗每年可挽救兩三百萬條生命，阻止了衆多終身殘疾的發生。在這些成就中，佐劑的功勞沒有人能夠确切地量化。但可以明确的是，通過激發人體更活躍地對疫苗産生反應，這些佐劑可以使疫苗更加有效，并且可以更長久地保護人們。在某些人群例如老年人中，如果沒有這些佐劑，某些疫苗根本發揮不了效力。

大連理工大學的化學工程師孫冰冰表示：“如果沒有佐劑，抗體通常可能會在幾周或幾個月後消失。但是添加了佐劑，抗體可能會持續數年。”他以某些類型的乙肝疫苗為例做了說明，“如果這些疫苗不包含佐劑，人體内産生的抗體量将非常低。實際上不含佐劑的疫苗沒有誘導抗體産生的能力。”

一個多世紀以來，這些像是随機的佐劑成分為何對疫苗如此重要，仍然是一個謎。現在，科學家們正在争相揭露這個謎底。

為何選擇佐劑

首先，盡管疫苗中添加佐劑這一概念可能聽起來令人震驚，但事實上它們的含量很少。一般的疫苗劑量中，鋁含量低至0.2mg，這相當于單粒罂粟種子的重量。有充分的證據表明佐劑不會導緻嚴重的副作用。

疫苗中的鋁佐劑總是以鹽的形式出現，例如氫氧化鋁丨蓋蒂圖片社

實際上，安全性是考慮佐劑能否得到普及的首要原因。早在1970年代，一位兒科神經病學家約翰·威爾遜就在皇家醫學會上發表了演講，他聲稱有36名兒童獲得了腦損傷–并錯誤地将其歸咎于百日咳疫苗。該事件引起了長達十年的争議。盡管這是一個對疫苗的誤解，但經新聞記者報道，這個故事不久後便占領了頭版頭條和黃金時段的特約節目。在接下來的幾年中，英國百日咳疫苗的接種率暴跌了一半以上（因此造成了百日咳發病率上升），而在某些國家，這種疫苗的接種率甚至完全停止了。盡管一些初步研究表明百日咳疫苗與腦損傷之間似乎存在着某種聯系，但這些研究的有效性受到質疑，随後的許多大規模研究未能找到足夠的證據來支持這一論點。但不得不承認，疫苗确實會産生了一些輕微的即時副作用，例如發燒，這很容易與更兇險的後果混淆。嚴重的副作用是極為罕見的。但是，對百日咳疫苗的誤解确實促使科學家開始尋求新的疫苗生産方法。在這之前，大多數疫苗是使用通過某種方式削弱過的活微生物制成的，這樣做可以使其具有較低的傳染性或危害性，同時人體仍能夠識别進而殺死或攜帶它們。當時百日咳疫苗就是這樣的，它通常與白喉疫苗及破傷風疫苗一起注射，俗稱“百白破”疫苗。這些疫苗有時會出現暫時性症狀，因為它們模仿了自然感染。就像自然感染一樣，它們産生了強有效的免疫力，這種強有力的免疫反應可以持續數十年。許多含活微生物的疫苗還意外為人類提供了一種與該病原無關的紅利保護，至今人類仍在受益于這種紅利保護。新的疫苗生産方式是不同的。在百日咳疫苗的恐慌過後，科學家開始傾向于在疫苗中隻加入微生物的某些部分，例如它們産生的毒素或它們表面的成分。這些新疫苗既安全又容易被人體接受。但這麼做有個缺陷，用這種方法生産疫苗意味着該微生物群的“免疫原性”降低了，即它們提供的保護作用沒有那麼強有力，并且持續時間不長。為了解決這一問題，科學家們選擇了佐劑。

鋁是最古老的佐劑之一

鋁不僅是最常見的疫苗佐劑，而且是最古老的佐劑之一。

就在拉蒙發現添加食物成分的疫苗對馬更有效的不久之後，英國免疫學家亞曆山大·格蘭尼有了另一個意外發現。

1926年他的團隊希望提純白喉細菌産生的毒素，以降低其在人體内的溶解速度。這要求疫苗在注射部位要停留更長的時間，從而産生更強的免疫反應。為了實現這一目标，格蘭尼嘗試在疫苗中添加了鋁鹽。

傳聞說是因為鋁恰巧是亞曆山大在化學品架上看到的第一個物質。誰知道呢，也許他的化學品架是按字母順序排列的。當他用新鮮制備的白喉毒素給豚鼠接種疫苗時，出乎意料的事情發生了。那些注射了毒素加鋁鹽疫苗的豚鼠免疫力比那些隻注射了毒素疫苗的要強得多。造成如此差異的并不是更高純度的毒素，而是鋁。

迄今為止，疫苗中的鋁始終以鹽的形式存在，如氫氧化鋁（通常用作緩解消化不良和胃灼熱的抗酸劑），磷酸鋁（通常用于補齒水泥）和硫酸鋁鉀（有時用于發酵粉）。

亞曆山大認為，鋁鹽可通過與疫苗的主要成分（類似于病原體的一部分）結合，更緩慢地将其呈遞給免疫系統。這可能會使免疫系統有更長的響應時間，從而帶來更強的免疫力。

但是，這個想法已經過時了，事實已經證明這其中的原因要複雜得多。

一種理論認為，鋁鹽的毒性反而是其起作用的原因。這些毒性導緻細胞釋放出尿酸，從而激活通常與損傷有關的免疫反應。免疫細胞聚集到該部位，并開始産生抗體。然後，疫苗就起作用了。

另一個觀點則認為，可能是核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3（Nalp3）在起核心作用。2008年，由康涅狄格州耶魯大學的理查德·弗拉維爾負責的一項研究中，實驗人員通過基因工程改造過使得受試小鼠不攜帶核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3，在實驗人員給這些受試小鼠注射了含鋁疫苗後，免疫反應幾乎不存在。但是，當他們嘗試使用另一種佐劑疫苗（其中加了一種礦物油乳劑）時，這些小鼠照常産生了抗體。

這個實驗表明在普通小鼠（和人類）中，疫苗中的鋁通過激活核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3在發揮作用，而核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3可作為一種提示危險開關，“叫醒”了免疫系統的其他部分。免疫騎兵的到達有助于産生更強的免疫反應，疫苗的影響就更大。

佐劑的工作原理核心

事實上，盡管佐劑的類型很多，潛在的機制也多種多樣，但它們工作原理的核心似乎是——它們吸引了免疫系統的注意力，從而導緻被注射體對病原體的記憶力增強，從而使疫苗産生效力。

從鲨魚肝髒中提取制成的鲨烯是角鲨烯中的一種關鍵成分丨蓋蒂圖片社

以鲨烯為原料的角鲨烯油是佐劑“MF59”中的關鍵成分。它已經被添加到季節性流感疫苗中，目前研發人員正在研究是否可以用于應對新冠的疫苗中。（這引起了一些争議。有報道稱，如果為了讓全球人口都能接種這種疫苗，而大規模生産這樣的疫苗的話，大約需要殺死25萬隻瀕臨滅絕的鲨魚，盡管這一估計有待商榷。目前已經有了人工合成角鲨烯的方法，希望不久将來可以大規模使用人工合成角鲨烯。）有人認為，MF59佐劑是通過觸發附近細胞釋放趨化因子（信号化學物質），然後刺激其他細胞産生更多的趨化因子而起作用的。最終，這些一連串的反應吸引了免疫細胞，免疫細胞吸收了疫苗（包括其預防的病原體的可識别部分），并将其運送至淋巴結，從而将病原體過濾出體内并幫助識别感染。

佐劑的未來

化學工程師孫冰冰表示：“疫苗行業的人們非常保守，因此，每當他們嘗試尋找新型疫苗佐劑時，大多數受試的都是傳統疫苗，因為我們知道這樣安全、有效。”

但是，相比1920年代和1950年代偶然發現的佐劑，科學家們開始懷疑他們是否能找到的更好的東西。畢竟，此前這些佐劑都是在DNA的結構未知、人類踏上月球前、計算機尚未面世或是無法獲知房屋大小之前發現的。

可以使用部分細菌例如沙門氏菌來制作疫苗丨蓋蒂圖片社

尤為重要但又極其諷刺的是，最容易受到感染的人往往其疫苗産生的免疫反應也最弱。例如，一種流感疫苗在65歲以上非住院人群中有77.6％的有效率，而在65歲以上的“虛弱的”住院人群中，有效率僅為58％。同樣不少人擔心新冠疫苗可能也會發生這種情況，因為新冠病毒80歲以上人群緻死率是50歲以下人群緻死率的數百倍。

80歲以上人群的新冠病毒緻死率遠遠高于其他年齡段丨the conversation

随着全球七旬、八旬、九旬乃至百歲的人不斷增多，這些問題隻會越來越嚴重。找到有望使現代疫苗更加有效的佐劑刻不容緩。一種候選物質是蛋白質鞭毛蛋白，它存在于沙門氏菌等細菌的鞭毛或團簇在細菌周圍的鞭毛中。它可以通過将從細菌鞭毛上分離下來而獲得，最近它在轉基因細胞中培育已變得很普遍。鞭毛蛋白尚未獲得用于任何人類疫苗的許可，但其在試驗中的表現令人鼓舞。在自然感染細菌的過程中，蛋白質與免疫細胞表面的受體結合。這個結合會釋放出一個危險信号，這個信号可以召集其他免疫細胞聚集到該部位，從而産生保護性反應。理論上講，注射疫苗時也會發生類似這種情況。與其他佐劑一樣，它們的目标是引起免疫系統的注意，這樣疫苗才可以發揮作用。另一種候選物質是所謂的“細菌幽靈”，該物質由空的細菌皮膚制成。具體而言，就是通過分裂開放的細菌細胞，例如大腸杆菌的細菌細胞，除去其他物質，隻剩下細胞膜即可。像基于角鲨烯的佐劑一樣，它們會産生化學信号，召集免疫細胞前往幫助，最大程度地提高這些免疫細胞發現疫苗的機會。化學工程師孫冰冰坦言：“佐劑的開發是一項繁瑣的工作，我的意思是，你在提高有效性的同時必須确保安全性，這需要時間。對于傳統疫苗，我們通常需要10到12年的時間才能獲得添加新佐劑的許可。”誰能料想，在加斯頓·拉蒙以面包屑進行疫苗佐劑試驗近一個世紀之後，佐劑的世界可能即将面臨現代化的改頭換面，下一代的它們看起來将和最初的佐劑一樣詭異。

本文經授權轉載自微信公衆号“樂天行動派”。本文原标題為《在疫苗裡發現的奇怪成分》（The strange ingredients found in vaccines），作者紮裡亞·戈維特，2020年10月28日發布于BBC官網。

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