yp數據分析?*僅供醫學專業人士閱讀參考每當一項重磅臨床研究公布時，各種主要終點、次要終點如中位總生存期（mOS）、中位無進展生存期(mPFS)、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DoR）等數據公布時，相信大家或多或少已對這些指标耳熟能詳這些療效評估指标雖然廣泛應用，但要真正理清這些基礎指标的含義和區别，理解起來卻依舊不是一件容易的事情，尤其是在臨床研究中這些數據背後的統計學考量其實非常複雜，接下來我們就來聊聊關于yp數據分析?以下内容大家不妨參考一二希望能幫到您!

yp數據分析

*僅供醫學專業人士閱讀參考

每當一項重磅臨床研究公布時，各種主要終點、次要終點如中位總生存期（mOS）、中位無進展生存期(mPFS)、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DoR）等數據公布時，相信大家或多或少已對這些指标耳熟能詳。這些療效評估指标雖然廣泛應用，但要真正理清這些基礎指标的含義和區别，理解起來卻依舊不是一件容易的事情，尤其是在臨床研究中這些數據背後的統計學考量其實非常複雜！

近期SABCS會議中，受到廣泛關注的新一代ADC藥物DS-8201，發布其II期臨床研究DESTINY-Breast01的數據更新，PFS、DOR等都發生了變化，我們應該怎麼看待這些數據的變化呢？借此，小編邀請複旦大學附屬腫瘤醫院莫淼統計師帶大家了解一下抗癌藥物常用的療效評價指标，幫助大家挖掘各個臨床研究的隐藏數據。

專家簡介

莫淼

複旦大學流行病與衛生統計學碩士

複旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤預防部副主任

CSCO生物統計學專家委員會委員

CSCO青年專家委員會統計小組統計師

中國抗癌協會第一屆腫瘤病案專委會委員

上海市抗癌協會癌症預防與篩查專委會秘書

醫統江湖團隊統計師

如何看待臨床研究數據的更新？

為什麼會出現不同的中位PFS和OS等

一項臨床研究進行多年，數據總是會不斷更新，主要研究終點、次要研究終點如mOS、mPFS、ORR、DCR、DoR等數據，數字不停在變，如何看待這些變化?

以DESTINY-Breast01 II期臨床研究為例。DESTINY-Breast01是一項開放标簽、單臂、多中心的II期臨床研究，旨在評估DS-8201在經T-DM1治療後進展經病理學确認的HER2陽性轉移性乳腺癌成人患者中的療效和安全性。主要研究終點是獨立評審委員會評估的ORR，關鍵次要終點包括DCR、CBR、DoR、PFS、OS以及安全性。

DESTINY-Breast 01的研究設計和研究終點

2019年第42屆聖安東尼奧乳腺癌研讨會(SABCS)上，DESTINY-Breast01研究數據初次公布，令人鼓舞的研究結果同步發表于《新英格蘭醫學雜志》（the New England Journal of Medicine, NEJM）。在184例接受推薦劑量（5.4mg/kg）的患者中，獨立評審委員會評估的ORR為60.9%，其中，6.0%患者達到了完全緩解（CR），54.9%患者達到部分緩解（PR）。DCR為97.3%，臨床獲益率（CBR）為76.1%，DoR為14.8個月，中位PFS為16.4個月。

2019 SABCS DESTINY-Breast01研究發布的主要療效數據

而在今年的SABCS大會上，DESTINY-Breast01研究的更新随訪結果再次驚豔亮相。最新數據顯示，在經過中位20.5個月的随訪後，目前仍舊有37例患者（20.1%）在接受DS-8201的治療，ORR達 61.4%，DCR仍為97.3%，DoR達20.8個月，中位PFS延長到19.4個月，目前OS數據成熟度約35%，12個月時總生存（OS）率85%，18個月時OS率74%，中位OS估計為24.6個月，安全性數據與既往報道相一緻。

2020 SABCS DESTINY-Breast01研究更新的主要療效數據

從上述的數據我們可以看到，DESTINY-Breast01研究的初步結果和更新随訪數據中，ORR、DCR等幾乎沒有變化，也就是說，此次數據更新對ORR、DCR等數據進行了再次确認。同時，我們還看到了PFS、OS、DoR等數據的更新和療效進一步提升。

DESTINY-Breast01研究更新數據中，中位DoR和PFS明顯延長

為了更好地理解這些數據更新，我們需要簡單了解一下各項終點的意義。

臨床研究的療效評價指标通常被分為主要終點和次要終點，其中主要終點是研究者最感興趣的，它的選擇事關整個臨床研究的成敗，一般會選擇那些能夠客觀量化、操作性強、可以重複驗證的指标。而次要終點也是研究者感興趣的，通常作為整個研究的支持性證據，在研究報告中作為主要終點結果的補充。

其中，ORR通常參照RESIST v1.1标準，指腫瘤體積縮小達到30%并能維持最低時限要求的患者比例，為短期療效評價指标，是CR和PR患者比例之和。通俗來說，ORR是指患者接受某種治療後一定時間内有效的人數比例，ORR越高意味着使用該療法腫瘤縮小的患者更多。

DCR是指經治療後獲得緩解（PR CR）和疾病穩定（SD）的病例數占可評價例數的百分比。通俗來說，就是患者接受某種治療後腫瘤得到控制，沒有繼續進展的人數比例。

OS在臨床研究中是指患者從随機化/入組到因任何原因死亡的時間。通俗來講就是患者通過治療後活了多久。OS越長意味着患者活得越久，這是患者和醫生最關心的問題，也被公認為是評估腫瘤臨床獲益的金标準，但往往需要長時間的随訪，同時也受到後續治療等多因素的影響，所以在臨床研究中常見其他一些替代指标用來評估療效。

PFS在臨床研究中是指患者從随機化/入組到疾病進展（PD）或任何原因死亡的時間。也就是患者通過治療後，疾病沒有進展或耐藥的時間，一般PFS越長，意味着患者有質量的生存時間越長，疾病控制得越好。

DoR是指第一次判斷為CR或者PR到發現為PD的這段時間，也就是這個治療方案能管多久，能讓腫瘤持續縮小或保持疾病穩定多久。

從上述定義我們可以看到，ORR、DCR等相對比較容易獲取的短期療效評價指标，會最先公布出來，而随後的OS、PFS、DoR等長期療效評價指标會需要較長的時間來跟蹤随訪獲得。顯然，ORR、DCR等短期指标越好，意味着能夠從此方案中受益的患者越多，而OS、PFS、DoR等數據越好，意味着患者能從此治療方案中獲得的收益就越大。

DoR和PFS，誰為誰代言？

從上述介紹我們可以發現，DoR 和PFS這兩個指标之間似乎非常相似，那麼他們之間有什麼差别呢？

從定義上看，PFS是指患者從随機化/入組到疾病進展或任何原因死亡的時間。也就是患者通過治療後，疾病沒有進展或耐藥的時間。而DoR是指第一次判斷為CR或者PR到發現為PD的這段時間，也就是這個治療方案能管多久，能讓腫瘤持續縮小或保持疾病穩定多久。

雖然，這兩個指标看起來非常相似，但其實二者的側重點是不同的。PFS主要體現在延緩疾病進展時間上，更能反映全部患者的獲益。而DoR主要體現在緩解持續的時間，反映優勢人群的獲益。

舉一個簡單的例子，在一些研究中試驗組患者總體PFS或者OS對比标準治療的差異并不顯著，但DOR卻十分的理想。這顯示了對于治療有效的那部分患者，這個藥物可以維持較長時間的療效。也就是說，一部分療效特别好的患者，DoR拉長了整體人群的PFS或OS。而療效比較差的那部分患者，獲益可能就相對有限。所以，對于DoR較好的藥物，篩選優勢人群就變得非常重要。例如，近年來大熱的免疫治療面臨的一大課題，就是需要更好的手段讓優勢人群更精準更早地發掘出來，也甄選出不适合免疫治療的患者以盡早選擇其他适合的治療方式。

DS-8201在DESTINY-Breast01研究，中位PFS為19.4個月，中位DoR為20.8個月，兩者接近，預示着療效的一緻性

再回頭看DESTINY-Breast01研究的結果，我們可以發現，DS-8201的PFS和DoR分别為19.4個月和20.8個月，二者差别不大。也就是說，DS-8201的療效是非常廣泛的，幾乎不存在所謂的優勢人群，絕大部分患者都能從DS-8201的治療中獲益。例如初次分析的預設亞組分析結果顯示，伴有腦轉移的24例患者也觀察到58%的ORR和18.1個月的中位PFS。

OS數據成熟度35%，居然可以估算出中位OS，這是怎麼回事？

數據成熟度是用已觀察到事件的人數除以研究人群總數得到的，發生事件的人數越多成熟度越高；假如所有患者都觀察到了發生事件，則成熟度達到100%，可以直接計算真實的OS。大部分情況下，研究者都不會等到成熟度100%才進行療效分析，一般認為，成熟度在50%以上就可以估計中位OS（代表一半的人發生事件的時長）。

從DESTINY-Breast01研究的長期随訪數據，我們可以看到，初步中位OS有24.6個月，但數據的成熟度隻有35%。也就意味着，在目前的随訪時間内，僅有35%的預統計患者出現死亡。為什麼不足50%的人發生事件也可以計算中位OS呢？

我們來看兩個極端的例子：某研究總共有11例腫瘤患者，已觀察到4例死亡，成熟度36.4%；假設所有患者觀察到的生存時長分别是10個月、11個月……20個月（見圖），如果死亡事件發生在生存時長最短的4例（例1），則尚無法計算中位OS；如果死亡事件發生在生存時長最長的4例（例2），則可估計出中位OS為18個月。換個角度看，在所有患者觀察總人數一緻的情況下，例2中的患者發生死亡事件相比例1更晚，可能預示着具有更好的預後。

兩種不同情況下，中位OS的結果截然不同

DESTINY-Breast01研究，數據成熟度35%的情況下，初步中位OS為24.6個月，随着随訪時間延長中位OS可能會增加

回到DESTINY-Breast01研究，在經過20.5個月的随訪後，仍舊有65%的患者存活。35%的成熟度能夠估計出中位OS，意味着發生死亡事件的人也是在總人群中已觀察到生存時長較長的那部分患者，這也從側面反映了DS-8201的療效。随着随訪時間的延長，OS的數據将更成熟穩健，患者的獲益或許會更大，值得期待。

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