烯丙基季碳中心通常存在于藥物分子（例如：斯利潘托、維生素D3和穿心蓮内酯）以及相關天然産物結構當中（例如：α-香樹脂酮和α-柏木烯）。近幾十年來，化學家們為構建烯丙基季碳中心做了大量研究。① Tsuji - Trost型烯丙基化反應是形成“烷基-烯丙基鍵”最有效的方法之一，僅有少數例子涉及烯丙基全碳（C-sp3）四元中心的形成。② 叔烷基鹵化物與預先制備的烯丙基金屬試劑偶聯獲得烯丙基季碳中心産物，通常存在較差的立體選擇性。③ 金屬催化、光催化和電催化C−H鍵烯丙基化反應，也僅限于羰基或雜原子附近的C(sp3)−H鍵。綜上，同時受到空間位阻效應的影響，特别是在非環體系中，通過“烷基-烯丙基偶聯”來構建全季碳中心仍然是一個重大挑戰。

近些年，東北師範大學畢錫和課題組發現并報道了易于分解的N-鄰三氟甲基苯磺酰腙，作為一種新型的donor-重氮化合物前體，通過與銀催化劑的弱配位作用，實現了烷烴C(sp3)−H鍵插入、C(sp3)−F鍵脫氟官能化、環加成以及不對稱卡賓轉移等反應（Acc. Chem. Res., 2022, 55, 1763，點擊閱讀詳細）。近日，該課題組設計合成了烯基-N-鄰三氟甲基苯磺酰腙，通過高親電銀卡賓策略，實現了與各種烯烴的高立體選擇性烯基環丙烷化反應（Chem Catal. 2022, 2, 563，點擊閱讀詳細）。基于前期研究成果，該團隊繼續開發烯基-N-鄰三氟甲基苯磺酰腙在有機合成中的應用，他們從低成本的烷烴原料出發，将烯基-N-鄰三氟甲基苯磺酰腙作為通用的烯丙基化試劑，通過高親電烯基銀卡賓策略，不僅成功避免了吡唑副産物的生成，而且高效構建了含有季碳中心的烯丙基化合物。綜合實驗和密度泛函理論研究揭示了該反應的機理和位點及化學選擇性的來源。該方法可用于克級規模合成以及藥物分子斯利潘托類似物的合成。

圖1. 通過烷基-烯丙基偶合構建烯丙基季碳中心的方法

銀催化的烯基卡賓對C(sp3)−H鍵插入反應具有寬泛的底物适用範圍和良好的官能團耐受性。各種α,β-不飽和醛或者酮衍生的烯基-N-鄰三氟苯磺酰腙與簡單烷烴反應以優異的産率及良好的區域選擇性得到3° C(sp3)−H鍵插入産物；當底物中不存在3° C−H鍵時，2° C−H鍵也能發生該反應。反應能夠兼容鹵素、氰基、硝基、酯基、酰胺基等官能團和吡啶、喹啉、呋喃和苯并呋喃等雜環化合物。其中，各種烯烴取代的烯基-N-鄰三氟甲基苯磺酰腙得到相應的含有β-季碳中心的1,3-二烯和1,3,5-三烯類産物。值得注意的是，作者還成功的将這一策略應用于三氟甲基取代的α,β-不飽和酮衍生的烯基-N-鄰三氟甲基苯磺酰腙，成功實現了在烯丙基位置構建含有三氟甲基的季碳化合物，進一步證明了該方法對獲得其它含有三氟甲基類型的分子的有效性（圖2）。

圖2. 底物範圍

緊接着，作者嘗試了從α,β-不飽和醛或酮出發的“一鍋-兩步”合成工藝：在4Å分子篩存在下，α,β-不飽和醛或者酮和磺酰肼脫水生成相應的烯基-N-鄰三氟苯磺酰腙，然後依次加入烷烴、堿和銀催化劑，以較高的收率和區域選擇性從簡單易得α,β-不飽和醛或酮化合物，一步實現了相關的烯丙基烷烴化合物的合成（圖3A）。同時，克級實驗以及産物的衍生化實驗（α-烯丙基取代的1,3-二羰基化、二溴化、環氧化和環丙烷化等），進一步證明了該反應的實用性以及工業化應用的潛力（圖3B）。值得注意的是，3-胡椒基乙烯基-N-鄰三氟苯磺酰腙與2-甲基丁烷的産物，通過氧化可以很容易地得到烯丙醇類化合物，這是一種用于治療癫痫的苯乙烯醇類似物。姥鲛烷結構中具有兩種不同的3° C−H鍵，但受位阻影響，反應有利于發生在位阻較小的位置（圖3C）。

圖3. 一鍋兩步實驗、克級合成及進一步轉化

作者結合實驗和理論計算研究揭示反應的機制和選擇性産生的原因。首先對環己烷和氘化環己烷進行一鍋競争動力學同位素效應（KIE）實驗（kH/kD=1.70）和平行KIE實驗（kH/kD=1.48）（圖4A和4B）。整體的KIE結果表明，C−H鍵的斷裂過程可能不是總反應的決速步驟。控制實驗和密度泛函理論研究揭示了該反應位點及化學選擇性：首先，銀催化劑作用下，乙烯基重氮甲烷分解，生成高親電的烯基銀卡賓（13.2 kal mol-1），這是C−H插入反應的決速步驟。計算結果表明，能壘差異有利于3° C−H插入，因此，烯基銀卡賓通過協同反應機制插入到2-甲基丁烷的3° C−H鍵，這與實驗結果一緻。過渡态的結構分析顯示，TS-T具有較多的C-H-F氫鍵和最小的環張力。這些結果表明，過渡态TS-T遠比TS-S和TS-P更穩定。此外，TS-T中較長的C0-C3距離（2.50 Å）和較短的C3-H3距離也表明，3° C−H鍵插入是一個前過渡态，這與3° C−H鍵插入的較低能壘是一緻的。對于可能産生的環丙烷副産物，也進行了計算，結果發現環丙烷與3° C−H插入能壘一樣。在動力學上，反應速率受到能量勢壘和反應物濃度共同的影響，又由于實驗中用了大量烷烴，因此反應主要生成烯丙基産物。

圖4. 動力學實驗與理論計算

小結

在該工作中，畢錫和教授課題組采用容易分解的烯基-N-鄰三氟苯磺酰腙作為非受體卡賓，通過高親電烯基銀卡賓策略，首次實現了烷烴3° C(sp3)−H鍵烯丙基化反應，可獲得立體擁擠的烯丙基季碳類化合物。該反應産生的烯丙基化産物可以轉化為合成上各種有用的産品，包括斯利潘托藥物類似物等。這一研究工作成功建立了合成烯丙基季碳化合物的簡便方法，将進一步推動烯基卡賓在有機合成中的應用研究。

該研究成果發表在Angewandte Chemie International Edition 上，并被評為VIP論文。東北師範大學博士研究生楊勇和劉少鵬為共同第一作者，理論計算部分由碩士生李爽完成，通訊作者為劉兆洪副教授和畢錫和教授。該研究工作得到了國家自然科學基金的大力支持。

Site-Selective C−H Allylation of Alkanes: Facile Access to Allylic Quaternary sp3-Carbon Centers

Yong Yang, Shaopeng Liu, Shuang Li, Zhaohong Liu, Peiqiu Liao, Paramasivam Sivaguru, Ying Lu, Jiaojiao Gao, Xihe Bi

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202214519

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