親電金屬催化烯丙基C-H胺化交聯生成叔胺

文章出處：Siraj Z. Ali, Brenna G. Budaitis, Devon F. A. Fontaine, Andria L. Pace, Jacob A. Garwin, M. Christina White. Allylic C-H amination cross-coupling furnishes tertiary amines by electrophilic metal catalysis. Science 2022, 376, 276-283.

摘要：末端烯烴與仲胺分子間的交叉偶聯形成複雜的叔胺，這是藥物合成中的一個共同基序，仍然是化學合成中的一個主要挑戰。在非定向、親電性金屬催化的胺類反應中，堿性胺親核試劑傾向于結合并抑制金屬催化劑。作者認為，一種将胺類親核試劑的釋放與催化劑偶聯在一起的自調節機制可以在不抑制金屬介導的雜化碳-氫裂解的情況下實現功能化。在這裡，作者報道了一種Pd(II)催化的烯丙基碳-氫胺交叉偶聯反應，以48個環和非環仲胺(10個醫藥相關核)和34個末端烯烴(具有親電功能)為特征，合成81個叔烯丙基胺。包括12個藥物化合物和10個複雜藥物衍生物，具有良好的區域選擇性和立體選擇性(線性：支鍊的比例 > 20: 1，E: Z的比例 > 20: 1)。

胺是小分子療法中最常見的結構之一，估計43%的候選藥物含有脂肪族胺，其中60%是三級胺。它們的經典合成方法包括烷基鹵化物的親核取代反應，相應的醛或酮的還原胺化反應，以及E-烯丙醇、乙酸酯或碳酸鹽的Tsuji-Trost烯丙基胺化反應。雖然通過這些方法可以很容易地合成簡單的叔胺(例如肉桂醛衍生的烯丙基胺)，但更複雜的胺需要合成預氧化的、不穩定的試劑和更定制的、依賴底物的方法(圖1A)。對于線性的、脂肪族胺(制藥和農用化學品中的主要結構)，預功能化偶聯劑(如醛)通常來自末端烯烴。在末端烯烴上添加胺為這些重要化合物提供了一條直接途徑，這些化合物使用堅固的商業化的構築基元。串聯自由基介導的烯烴功能化消除過程的進展突出了烯烴-胺偶聯的優點。金屬介導的烯丙基C-H胺化提供了一種正交的方法，在那裡可以實現對反應性、選擇性和官能團兼容性的更大的控制。

亞砜-惡唑啉-钯(II) [SOX·Pd(OAc)2]烯丙基C-H胺化反應通過π-烯丙基-Pd(SOX)中間體進行，顯示出促進烯丙基C-H與C-N交叉偶聯的能力，具有高反應活性(片段偶聯條件)和高區域和立體選擇性(線性：支鍊的比例 > 20: 1，E: Z的比例 > 20: 1)的未激活末端烯烴和N-三氟乙烯(Tf)伯烷基胺生成受保護的仲烯丙基胺(圖1A)。這種金屬促進的分子間C-H胺化通常局限于具有一個或多個吸電子基團與氮共價結合的胺源[如Tf、甲苯磺酰(Ts)和2,2,2-三氯乙氧基磺酰(Tces)]，需要進一步的合成操作來生成叔胺。在高濃度下，未受保護的堿性脂肪族胺與親電金屬結合，并可能減少它們和/或抑制催化循環中的關鍵步驟，如分子間C-H活化(圖1A)。在目前的研究模式下，吸電子基團不能在不使仲胺失活的情況下以共價附着在仲胺上，從而使C-H胺化生成複雜的叔胺成為一個未解決的問題。在這裡，作者揭示了在親電金屬介導的C-H活化催化中，堿基胺與末端烯烴分段偶聯的一般策略，以制備出具有制備反應活性、> 20: 1的線性選擇性、E-選擇性和正交範圍的複雜叔烯丙基胺(圖1A)。

受交叉偶聯和光氧化還原催化的最新進展的啟發，在低濃度下生成反應中間體，以利用非生産和生産途徑之間的速率差異，作者試圖确定在親電金屬介導的C-H裂解催化下，胺親核試劑的緩慢釋放機制。建立了SOX·Pd(OAc)2烯丙基C-H胺化反應的機理，包括親電Pd(II)介導的雜化C-H裂解制備陽離子對烯丙基Pd(SOX)配合物，然後進行功能化反應和醌介導的Pd(0)再氧化反應。SOX·Pd(OAc)2與N-三丙胺的胺化反應是在仲胺(10%)存在的情況下進行的，而化學計量的仲胺則停止了催化作用，這支持了低濃度的遊離胺對C-H裂解的抑制作用。Lewis酸，如三氟化硼(BF3)，已經被利用為瞬态保護基團，在親電金屬催化反應中，在遠程功能下屏蔽胺；然而，它們調節官能化胺的能力尚未探索。雖然BF3胺配合物不能進行容易的去質子化，但在高溫下，它們水解得到四氟硼酸胺(HBF4)鹽。作者假設醌介導的Pd(0)氧化過程中生成的羟基酚和/或更堿性的叔胺産物可能作為堿，在原位脫質子胺-HBF4鹽生成低濃度的遊離胺親核試劑，受催化劑負載量的調節(圖1A)。

胺BF3配合物對二氧化矽色譜和空氣穩定，為二級胺的淨化和存儲提供了一個很好的方法。作者首先檢測了(±)-MeO-SOX·Pd(OAc)2胺交叉偶聯的4-苯基哌啶(化合物1)作為胺-BF3配合物，與商業化的烯丙基環己烷(化合物2)，一種未激活的烯烴，在片段偶聯條件下(每個配體均為1倍當量)，觀測到叔胺作為鹽的令人滿意的産量，經基本檢測，被分離為胺化合物3 (圖1B，第1行)。磷酸二丁酯(dbp)是一種Brønsted酸添加劑，在亞砜-Pd(OAc)2催化下可以提高烯丙基功能化反應的活性，添加該添加劑可以使化合物3的産率提高74%(第2行)。在0.25-0.5倍當量的酸負載下，反應活性提高了83% (第3行)；然而，對某些底物來說，過烷基化是值得注意的，并且可以用較低的酸負載來抑制。與化合物1的原位BF3絡合反應具有相同的效率(第4行)。與胺型HBF4鹽的反應過程一緻，在較低的酸負載下，化合物1·HBF4與化合物1·BF3的産率相當(第5行)。對替代胺鹽的探索表明，雖然鹽酸(HCl)的鹽酸鹽的效果不明顯，但含有弱配位制衡離子[三氟乙酸鹽(TFA)、Ts和dbp]的鹽酸鹽具有較好的産率，表明随着進一步的開發，它們可能用于這一策略。預期的是，在标準條件下使用化學計量的遊離胺化合物1不能得到觀測到的産物，而亞化學計量的化合物1 (0.1倍當量)和化合物1·BF3 (0.9倍當量)可以得到類似産量的産物3 (第6和7行)。在所有檢查烯丙基C-H胺化交叉偶聯(AACC)的情況下，在空氣和水分開放的條件下使用每個交叉偶聯配體的1倍當量的化合物，可獲得純區域-(線性：支鍊的比例 > 20:1)和立體異構體(E: Z的比例 > 20: 1)叔烯丙基胺産品的制備産量。這些結果與通過串聯烯烴功能化消除途徑進行的烯丙基胺化形成對比，這強調了金屬介導的烯丙基C-H胺化的高反應性和選擇性。

圖1

環胺占藥品含氮基團的59%。脂肪族叔胺候選藥物中發現的5種最常見的仲胺在交叉偶聯化學計量下(1倍當量的胺，1倍當量的烯烴)與未激活末端烯烴化合物2發生AACC催化反應(圖2A)。雖然由于過烷基化，未取代的吡咯烷和哌啶親核試劑表現出适度的胺化反應(化合物4和11)，但不同官能團環上的取代反應可提高反應産率(化合物5-10和12-15)。醚、酯和乙酸酯在這些雜環的遠端和/或近端位置都是兼容的，這表明Lewis堿性氧官能不會對胺BF3絡合産生負面影響(化合物5-8和14)。α-取代哌啶類和吡咯烷類化合物一般能以制備級的産率得到叔胺，顯示對氮近端空間體積增加的耐受性(化合物8、9和13-15)。盡管苯基相對于甲基具有更大的空間體積，2-苯基吡咯烷與未活化烯烴和活化烯烴的2-甲基相比，能獲得更高的叔胺産物産率(化合物13a和13b同化合物15a和15b比較)。這種烯丙基胺化反應具有很高的化學選擇性，其内部烯烴不反應，并且可以與親核試劑(化合物10)以及烯烴交叉偶聯配體(化合物46和47)結合。拓撲結構複雜的生物堿核，莨菪烷，以及中等雜環氮丙烷和偶氮烷與烯烴化合物2交叉偶聯可以得到有效産量的産物(化合物16-18)。最後，含有低鍵解離能(BDE)的苯基α-氨基C-H鍵的環胺，如四氫異喹啉和異吲哚啉，在這種氧化的二電子過程中在氮上被官能團化(化合物19和20)。

接下來，作者研究了具有Lewis堿性雜原子功能的環仲胺親核試劑，這為BF3絡合或Pd(II)配位引入了競争位點。空質氧的堿性不如氮，不抑制絡合作用：BF3嗎啉以及雙取代類似物(抗真菌藥阿莫洛芬、fenopimorph和trimorph的核心結構)成功地進行了反應，并獲得了可制備的産率(化合物21和22)。哌嗪是藥物化學中第二常見的叔脂族胺，常在N1和N4位上含有芳基和/或烷基取代基。在N-芳基哌嗪中，仲脂族胺在弱堿性叔苯胺的存在下優先絡合。幾種N-芳基哌嗪，包括那些被嘧啶取代的、鹵代芳烴和苯并噻吩官能團，通常是有效的親核試劑，可以看到它們與未激活的末端烯烴化合物2交叉偶聯(化合物23-26)。在對含有堿性叔脂族胺的N-烷基哌嗪類化合物的研究中，二苯基甲基哌嗪烯丙基功能化得到産物27，産率較高，而空間阻位較低的苄基哌嗪沒有交聯産物。哌嗪類親核試劑，如苯基磺酰哌嗪及其七元環同系物，能分别以56%和74%的産率獲得化合物28和29的理想産物。HBF4類胺鹽與BF3類胺鹽(化合物9、21、26、38、43、51、69和71)的産率大緻相同或降低；然而，在HBF4反應中，化合物24和25的二烯生成被抑制，導緻産率增加。

作者随後研究了無環仲胺親核試劑，它們可能面臨額外的挑戰，因為它們更容易被β-氫化物消除。N-甲基苄胺是一種常見的藥效基團，無論苄基部分的電子取代如何(化合物30-32)，都能很容易地進行BF3絡合，并獲得良好的交叉偶聯産率。苄基部分與苯乙酯或對空間要求高的環己基交換得到的叔胺産物具有類似的産率(化合物33和34)。用N-丙基取代N-甲基部分也能以有效的産率得到偶聯産物35。二甲胺(一種小的大宗商品化學品和藥物化合物中普遍存在的二甲胺基的前體)與二烷基化季胺鹽作為副産物，使交叉偶聯叔胺産品36的有效産率為34%。雖然伯胺BF3親核試劑在AACC催化下可以生成二烷基化産物，但這種反應性可以用來生成對稱的叔胺：1倍當量的乙胺BF3與2倍當量的烯丙基苯反應，得到了平滑肌弛緩劑alverine的烯丙基前體化合物37。

接下來，作者使用了兩種最具醫學意義的胺，即哌啶和嗎啉，來探索與其它獲取叔胺方法相比，烯烴的通用性和正交官能團相容性(圖2B)。在Hofmann烷基化反應中，堿性仲胺取代Csp3中心的離去基團(比如鹵素和磺酸鹽)和環氧基團，從而得到叔胺的先例有很多。在AACC催化下，大部分的堿性胺作為鹽被鈍化，通過在烯丙基端形成化學選擇性的C-N鍵來保持這種功能(化合物38、39和40)。在帶有末端環氧化物的底物中，C-H烯丙基胺化産物40與環氧化物開環産生的dbp副産物一起形成。值得注意的是，在dbp較低的情況下(5%)切換到HBF4協議，能以87%的産率中獲得化合物40，盡管之前有胺類HBF4鹽作為環氧化物開環聚合過程的催化劑。

遠端羰基功能與AACC催化的氧化條件相适應，通常與仲胺反應，在還原或自由基基胺化方法中難以維持。含醛、酮、乙酯和gem二甲酯等官能團的烯烴産率較高(化合物41-44)。一種具有Weinreb酰胺功能的烯烴，具有一個立體中心，一種有吸引力的合成手段，得到手性偶聯産物45，可以進一步細化。

易于氧化的官能團也與氧化AACC催化相容。含有遠端π官能團的底物，如香茅醛衍生的内部烯烴和内部炔，以對末端烯烴具有高化學選擇性及有用産率得到所需産物46和47。含無保護的仲苯基醇和伯苯基醇的烯烴，已知在Pd(II)催化下進行氧化，成功地得到了胺化産物48和49，且未檢測到羰基産物。苯酚是Pd(0)催化的烯丙基取代反應的親核試劑，它是相容的，唯一觀測到的産物是烯丙基胺化合物50。具有酸不變性功能的烯烴，如遠端四氫吡喃醚和密集功能化的糖，在AACC催化的溫和酸性條件下是穩定的，能以可制備的産率得到化合物51和52。

烯丙基苯烯烴在較低(±)-MeO-SOX·Pd(OAc)2負載(5 mol.%)條件下進行AACC催化反應，反應時間較短(12或24小時)。富電子、電子中性和缺電子烯丙基苯衍生物均能得到烯丙基叔胺産物，産率極好(化合物53-57)。在藥物中常見的雜環基序，如苯并噻吩、香豆素和吲哚(如烯丙基苯容易獲得，但肉桂醛不易獲得)，能以良好的産率得到烯丙基胺産物(化合物58-60)。總的來說，這種AACC催化的溫和氧化性質為Hofmann烷基化、還原胺化、烯烴功能化和烯丙基取代合成烯丙基叔胺提供了一種正交方法。

圖2

接下來，作者評估了這種烯丙基C-H胺化交叉偶聯直接構建叔胺類藥物的能力(圖3A)。從商業化的環苯胺碎片和烯丙基苯入手，通過AACC催化能以有用的産率得到鈣拮抗劑桂利嗪(化合物61)和氟桂利嗪(化合物62)。烯丙基胺類抗真菌藥物naftifine(化合物63)和已知類似物(化合物64和65)在容易獲得的N-甲基苄胺與烯丙基芳香化合物的交叉偶聯中具有較高的産率。進一步展示了與傳統親電試劑相比，對末端烯烴具有顯著的化學選擇性，将嗎啉與具有反應性的氯化苄親電試劑的末端烯烴交叉偶聯得到烯丙基胺化合物66，産率為80%。随後的取代，引入乙硫醇部分，可以簡化合成實驗抗肥胖化合物67，大約隻需一半的步數，總産率是之前還原胺化路線的兩倍(圖3同圖1A比較)。

将哌啶或哌嗪與另一個具有彈性的3或4碳鍊的雜環或芳香基團連接是許多精神醫學藥物的特征。通過将嘧啶哌嗪BF3交叉偶聯成相應的烷基化亞胺烯烴，然後氫化，合成了抗焦慮藥物類的丁螺酮(化合物68)、伊哌酮(化合物69)和環己哌酮(化合物70)。該方法可快速合成臨床用的抗精神病藥物阿立哌唑(化合物71)及其類似物(化合物72)，具有明顯的鄰烷基化羟基二氫喹啉酮親電試劑的官能團耐受性。五氟醚(化合物73)是一種臨床用的二苯丁基哌啶類抗精神病藥，此外還通過AACC催化-加氫序列得到有效的産率。胺化反應與帶有可電離的叔苄基保護醇的哌啶親核試劑進行得很順利，并提供了易于烯烴異構化的産物。

許多藥物或其衍生物含有二級胺，可用于晚期烯丙基C-H胺化與烯丙基藥物片段交叉偶聯，在醫學相關環境中快速提供複雜的三級胺(圖3B)。5-羟色胺再攝取抑制劑帕羅西汀、氟西汀和諾喹硫平很容易通過4碳連接物與丁螺酮和坦螺旋酮片段交叉偶聯，以有用的産率得到化合物74、75和76。止咳藥右美沙芬作為仲胺與烯丙基雌酮衍生物偶聯，以64%的産率得到化合物77。将世界衛生組織(WHO)基本藥物氯吡格雷的胺片段與一種烯丙基乙酰水楊酸衍生物交叉偶聯得到化合物78。

AACC催化也很适合于藥物類似物的權宜之計的合成。Debio-1452是一種臨床試驗中的抗生素，在N-甲基苯并呋喃胺與烯丙基二氫萘-吡啶酮的交叉偶聯中很容易被合成為Boc-脫氧debio-1452類似物。四氫吡啶和吡咯烷衍生物(化合物80和81)也能被合成，進一步強調了該方法對末端烯烴與内部烯烴的高化學選擇性。另外，debio-胺-N-甲基苯并呋喃基片段可容易地與其它烯烴偶聯，包括廣譜抗生素泰二唑的烯丙基化衍生物(化合物82)。這些叔胺類藥物及其衍生物通過AACC催化，使用一種催化劑和強勁的胺和烯烴偶聯配體，在大氣條件下，易于進行高通量、基于片段的藥物發現活動。

圖3

機理研究集中于确定對烯丙基-Pd[(±)-MeO-SOX]中間體如何在胺類BF3親核試劑的作用下進行功能化(圖4)。胺BF3配合物與環境水在高溫下水解得到胺HBF4和胺硼酸配合物(化學計量比為3: 1)。為了研究一種胺基HBF4鹽作為中間體，作者通過質子核磁共振(1H NMR)定量分析，監測了胺基BF3 (1·BF3)、胺基HBF4 (1·HBF4)和烯丙基C-H胺化産物(3·HX)在反應中的量随時間的變化(圖4A)。最初，1·BF3被穩定消耗，1·HBF4迅速形成。隻有當1·HBF4形成量可觀(約20-30%)後，才會形成3·HX産物。在反應結束時，叔胺産物3主要是一種胺類HBF4鹽，它可以抑制有害的過烷基化和産品的胺定向钯化。接下來，作者試圖确定在催化循環中1·HBF4生成自由胺親核試劑1的機制。氣相色譜-質譜(GC-MS)分析表明，反應早期形成了微量甲基酮，這與Wacker烯烴氧化将Pd(II)還原為Pd(0)一緻(圖4C)。Pd(0)被醌氧化提供了羟基酚堿，可以脫質子化1·HBF4引發胺基功能化。與此一緻的是，可以使用Pd(0)預催化劑，并以相當的産率得到産物3。引發後，質子從1·HBF4轉移到更堿性的叔胺産物3可能是親核試劑的另一種緩釋機制。雖然沒有直接檢測到遊離胺親核試劑1或叔胺産物3，但它們參與催化作用的初始速率分别增加了10倍和7倍，分别體現在當使用催化量(10 mol .%)的化合物1或3a時，24小時的産率增加(圖4B)。催化仲胺反應速率的提高有利于提高反應效率：初步研究表明，該催化劑能夠降低催化劑負載(由10 mol .%降為5 mol.%)，并保持可制備的産率。雖然10 mol.%的遊離胺化合物1是有益的，但在20 mol.%的化合物1時，可以觀測到産物産率的大幅下降，這可能是由于催化劑抑制的結果。AACC催化的關鍵是催化劑與遊離胺生成的偶聯，在任何給定的時間，催化循環中遊離胺的上限都在10-20%之間。作者認為，這一策略可廣泛應用于其它以堿性胺為親核試劑的金屬親電反應。

圖4

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