孫愛軍

複旦大學附屬中山醫院

原發型擴張性心肌病是遺傳性心力衰竭的主要形式，發病兇險，5年生存率僅為40％。目前唯一有效的治療方法是心髒移植，但手術費用高昂，供體受限。對原發性擴心病的發病機制缺乏深入了解。我們通過展開對原發型擴心病家系的研究，發現了導緻家系成員心肌損傷的心髒鈉通道基因（Cardiac Sodium Channel Gene, SCN5A）新突變A1180V，并證實該突變通過影響細胞内鈣平衡而直接導緻心肌損傷和心髒擴大；運用計算機模拟技術發現頻率增快情況下心肌細胞舒張期鈣超載，并率先揭示尚未出現心髒結構改變的突變攜帶者表現出異常的心電學參數。這項研究對離子通道基因與擴心病的關系提出新認識：心髒鈉通道基因是原發型擴心病的緻病基因。此發現不但為早期發現突變攜帶者提供了簡單無創的診斷方法，而且提出通過控制心率來減輕鈣超載導緻的心肌損傷的觀點，改變了以往被動的對症處理治療，為臨床積極主動治療擴心病指明了方向，使這類心肌損傷患者的診斷和治療取得了重要進展。

　　研究成果發表在國際心電生理一流期刊Disease Markers，J Med Genetics, 及Circ Arrhythm Electrophysiol等。多次被Circulation, JACC等心血管權威雜志引用。關于SCN5A突變直接損傷心肌的研究由荷蘭醫學中心Bezzina教授在Circ Arrhythm Electrophysiol同期配發編者按:“該發現引導我們重新審視傳統觀點，并提出新的可能，即離子通道基因突變并非隻能導緻心律失常，而是可以直接導緻心肌損傷”，“該研究非常有意義，能對擴心病高危人群進行簡單無創的篩選” “該研究成果極有意義，因為即使在缺乏遺傳學證據的情況下，也能對擴心病患者進行早期診斷”。編者按與該論文同時被推薦為網頁導讀文章。曾擔任歐洲先天性心髒病協會主席的意大利帕維亞大學Priori教授在Nat Rev Cardiol中認為我們的研究揭示了突變導緻伴發心律失常的心髒擴大，“是非常有趣的發現”。美國Vandebilt大學心髒電生理主任Dan Roden教授在Circulation高度評價了我們的研究：“鈉通道功能缺失在擴心病發病過程中發揮關鍵作用”，并運用小鼠模型印證了我們的觀點。

　　接下來我們又将研究對象從家系拓展到散發患者，由單基因擴展到多基因，發現5個SCN5A新突變：R225Q、A226V、I1448N、I94和Y1434，突變攜帶率在散發性患者中高達7.8％，并呈現“電壓感受器密集分布”規律（如圖）；提出4個中國漢族人群散發性擴心病易發的高危基因：MYBPC3（編碼肌球蛋白結合蛋白C）、SCN5A、MYH7（編碼β肌球蛋白重鍊）和MYPN（編碼肌原纖維蛋白）。導緻家族性擴心病的緻病基因在散發性擴心病中也很常見，說明遺傳因素對散發性擴心病的發病同樣起到重要作用。

圖 發現中國漢人擴心病高危基因，獲國家發明專利并轉讓

研究結果發表于國際醫學遺傳學權威期刊J Med Genet 及Int J Cardio等。獲得國家發明專利（ZL201310439984.9）授權，并成功轉讓。研究成果應邀在美國心髒病年會（AHA）、中華心血管病年會等做專題報告，獲全國心血管病年會優秀論文一等獎等。新近在基于此專利的高通量檢測平台進行檢測，發現擴心病基因檢出率在之前的基礎上提高了5.45％，使針對高危患者的篩查準确性更高，并且降低了檢測費用，為患者的個性化診治方案提供了可靠依據。為高危患者提供了無創早期診斷方法，定期随訪，及時置入起搏器，避免發生猝死。相關成果被錄入美國心髒病專著《Sudden Death》。

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