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究竟是什麼導緻的發绀？

編者按

「小兒科，大病例」是醫學界兒科頻道推出的全新病例學習模式，以嚴密的醫學邏輯思維，對病例進行層層剖析、刨根究底，帶你逐漸接近疾病背後的「真兇」。每一層分析到了轉折點，通過提出一個問題讓讀者解答，然後再進入下一層次的推理和思辨。通過這種「問題導向模式」的病例學習，讓讀者零距離接近臨床實例，讓讀者養成「學院派」臨床思維，相信将對臨床大有裨益。

溫馨提示：全文5300字左右，閱讀需要10~15分鐘。

樂樂是個可憐的孩子，2年餘前診斷了急性淋巴細胞性白血病，經過多次化療緩解，4天前複查骨穿發現複發。為了評估顱腦組織是否受到白血病的侵襲，入院後行頭顱核磁共振（MRI）檢查，發生了驚險且蹊跷的一幕，着實把家人和醫生都吓出一身冷汗。

筆者相信，看完這個案例，你将會掌握發绀的分析方法以及對血氣分析的解讀有重新的認識。

1 以前鎮靜沒事，為何現在有事？

在門診複蘇室口服水合氯醛鎮靜後，樂樂出現了口唇紫绀且進行性加重，血氧飽和度下降最低至60%，持續約十分鐘，當時心律50-66bpm，呼吸22次/分，予中流量面罩給氧後症狀恢複緩慢，吸氧下脈氧波動在96%~97%。

醫生覺得很奇怪，樂樂之前也吃過很多次鎮靜藥，甚至還經常用靜脈使用鎮靜藥，都沒有問題，為什麼這次會出現這種問題？

鎮靜後出現發绀，醫生很容易就想到心肺疾病，但是這類疾病一般是運動後加重，而不是鎮靜後加重，而且醫生進一步給樂樂做了肺部CT、心髒彩超和心電圖，都沒發現太大問題。

和鎮靜有關的發绀，還容易讓人聯想到鎮靜對神經系統的影響，從而導緻患者在鎮靜之後缺氧。但是，磁共振檢查也僅僅是提示髓鞘化延遲而已，并沒有發現太嚴重的病變。

更為蹊跷的是，以前多次鎮靜都沒有出現發绀這種情況啊，唯獨這次出現，問題究竟出在哪裡呢？難道發绀和鎮靜無關，另有其他原因？

由于病情需要，樂樂再次接受骨髓穿刺術，術前給予鎮靜鎮痛，再次出現上述發绀的情況，又是一波搶救。于是，醫生判斷，樂樂的發绀和鎮靜有關系。

但是，就算鎮靜和發绀有關系，為什麼之前不會，現在會呢？着實令人費解。

2 追問病史會有意外發現嗎？

進一步追問病史，得知樂樂這段時間來活動如常，發绀并不會在活動後出現或加重。但是，仔細端詳樂樂的面容，安靜不吸氧的情況下，她的顔面輕微發绀，要不是因為有兩次嚴重發绀發作，這種微小的改變還真看不出來。

醫生用儀器測量了樂樂的指脈氧，安靜不吸氧情況下，她的血氧飽和度在92%~94%，正常人這一數值通常在94%以上，多數在98%~100%。

但是，醫生給樂樂做了血氣，卻又奇怪的發現，她的血氣分析顯示基本正常，氧分壓稍高15.26%，氧飽和度正常。血氣氧飽和度正常，指脈氧卻稍低，是什麼原因呢？

從這個異常的現象，再結合鎮靜後出現發绀，是否能明确病因？如果你生理學學得比較好，那麼到這裡可能診斷可能已經很明顯了。

為了更好将二者結合起來，讓大家更加掌握病例分析的策略，我們不妨兩條線，齊頭并進來分析病因。一條線以發绀為線索，另一條線以血氣分析角度。

3 完整的資料，你是否知道病根在哪裡？

在分析之前呢？我們補充完整資料，大家先根據這些資料自己分析一遍，再跟着筆者的思路走一遍。詳細資料如下：

學齡前女童，急性起病：

主訴：确診急性淋巴細胞性白血病2年餘，骨髓複發4天。

現病史：約2年前因“反複發熱10餘天”至我院确診為急性淋巴細胞性白血病，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏。于2018-11-08開始按中國兒童腫瘤專業委員會急淋多中心協作組方案（CCCG-ALL-2015）方案化療，涉及化療藥物詳見下圖。

圖1：患兒化療的藥物及時間表

同時先後予小兒複方磺胺甲噁唑和氨苯砜預防卡氏肺孢子蟲肺炎。化療過程中患兒曾有三次肺部感染，經亞胺培南西司他丁鈉、鹽酸萬古黴素、泊沙康唑、伏立康唑、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、阿奇黴素、卡泊芬淨等抗感染治療後好轉。4天前因骨髓複發入院。

入院日期：2020-9-14。

家族史：患兒母及姐有口唇顔色較深，具體不詳。

初步診斷：急性淋巴細胞白血病（早期複發）。

體溫（T）：36.6℃，脈搏（P）：104次/分，呼吸（R）：24次/分，血壓（BP）：86/50mmHg，安靜下未吸氧的氧飽和度92%~95%。

神志清，精神、反應可，表情活潑，口唇、甲床稍膚色深，右下肢可見陳舊性皮疹，頸部淋巴結未觸及腫大。

雙肺呼吸音粗，未聞及幹濕啰音，心音有力，律齊，無雜音，腹稍膨隆，肝肋下4cm，質軟，脾肋下3cm，四肢活動正常，神經系統檢查未見異常。CRT小于2s。

血常規：白細胞（WBC）1.6×10⁹/L、骨髓有核細胞（ANC）0.88×10⁹/L 、血紅蛋白（HGB）109g/L、血小闆（PLT）220×10⁹/L；

動脈血氣分析：PH 7.397，PCO₂4.76kPa，PO₂15.26kPa，堿剩餘（BE-）2.8mmol/L。（未吸氧下）

髒器功能：谷丙轉氨酶（ALT）13U/L，谷草轉氨酶（AST）23U/L，白蛋白（ALB）43.9g/L，總膽紅素（TBIL）3.4μmmol/L，血尿酸（UA）223 μmmol/L，肌酐（Cr）18μmmol/L，肌酸激酶（CK）92 U/L，肌酸激酶同工酶（CKMB）28 U/L；

凝血功能：未見異常；

心電圖：大緻正常心電圖；

肺部CT：左肺下葉後基底段散在斑片模糊影較前減少；

頭顱MRI：雙側腦室後角周圍小片狀影範圍較前縮小，考慮髓鞘延遲成熟區，請随診複查。

4 病史小結，是否能發現破綻？

我們一起小結一下病史：

學齡前女童，急性起病。

主訴：确診急性淋巴細胞性白血病2年餘，骨髓複發4天。

入院後病情發生變化，表現為多次在鎮靜後出現發绀，而此前曾使用相同的鎮靜方法，并未發現這種情況。

此前，化療過程使用多種化療及抗感染藥物，患兒曾有三次肺部感染；予小兒複方磺胺甲噁唑和氨苯砜預防卡氏肺孢子蟲肺炎。

個人史無特殊。家族史：患兒母及姐有口唇顔色較深。

查體：口唇、甲床稍膚色深。動脈血氣氧分壓和二氧化碳分壓未見異常。肺部CT：左肺斑片影較前減少；日常活動安靜不吸氧狀态下，顔面輕度發绀，血氧飽和度92%~94%。

5 第一條線索：以發绀病因為出發點

發绀是兒科常見症狀，多見于黏膜、皮膚較薄處及毛細血管豐富處，如口唇、鼻尖、兩頰及指甲等。

是不是真的發绀？

以發绀為出發點，發绀的本質是血液中還原血紅蛋白增多，導緻皮膚黏膜呈青紫色。患兒在鎮靜之後，血樣飽和度下降，是真的發绀。

發绀是持續性還是發作性？

安靜不吸氧狀态下，顔面輕度發绀，血氧飽和度92%~94%；鎮靜後發绀加重。因此，考慮持續性發绀，鎮靜後加重。

病變器官定位在哪個？中樞神經，

心髒還是肺髒？

>>>>1.中樞神經異常引起的發绀

患兒多次發绀發生在鎮靜之後，要注意鎮靜引起的交感神經及迷走神經興奮性改變導緻的發绀。結合患兒有白血病、化療及複發病史，要警惕繼發實體腫瘤導緻的神經壓迫，但是患者頭顱MR檢查未見異常，不考慮神經系統調節異常所緻的發绀。

>>>> 2.心源性發绀

心源性發绀主要分3種情況，即結構異常、泵血功能異常和心電異常。

第一種是結構異常（分流）導緻血液中還原血紅蛋白升高，導緻發绀。這種情況下非發作時經皮血氧飽和度多有下降，且血氣可表現異常，多為持續性伴間歇加重。如法洛四聯症等右向左分流型先心或完全性肺靜脈異位引流（TAPVC）等發绀型先心。

心髒結構異常，體格檢查常有心髒雜音，似乎不支持結構異常導緻的發绀。而且，這種多為先天性，患兒此前鎮靜不會出現發绀，近期才出現，因此不支持這類疾病。

第二種心源性發绀為心髒泵血功能下降導緻的發绀，見于心力衰竭EF值下降的病人，病例資料并沒有提供患兒心衰的任何表現，似乎不支持。但是，患兒化療使用的柔紅黴素和去氧柔紅黴素具有心髒毒性，要警惕藥物性心肌損害導緻泵血功能異常。

不過，患兒并沒有任何心衰的表現，平時活動也沒有受到影響，因此不考慮藥物導緻的心力衰竭，導緻的泵血功能受損及發绀。

第三種心電異常所緻的發绀，這種發绀為發作性，如III°房室傳導阻滞、病态窦房結綜合征等，導緻發作性心跳減慢，經由心髒泵入肺髒的血液不足，從而引起發绀。患兒在鎮靜後心率下降至50-66次/分，要警惕由于鎮靜誘發原有心律失常的發作。

患兒心電圖檢查，未能支持這種心律失常改變。建議心肌酶譜，必要時行24小時心電圖檢查、阿托品試驗或六分鐘步行試驗等排除上述3種情況的心源性發绀。這種發绀又随機性，而患兒每次都在鎮靜後發生發绀，一般情況下從未發生，不支持心電異常導緻的發绀。

>>>> 3.肺源性發绀

肺源性發绀，常見的機制包括兩種，即通氣障礙和換氣障礙。

如果是換氣障礙，常見于肺内動靜脈異常交換，如肺内動靜脈異常血管畸形、肝肺綜合征和肺間質纖維化，這種病因所緻的發绀，通常具有持續性或進行性加重，為先天性血管異常或有基礎疾病進行性加重。

這種情況，動脈血氣通常會有所提示，即肺泡-動脈氧分壓差會升高；如果是藥物或化療相關，多有肺間質改變，患兒肺部CT隻是提示輕微異常。因此，從目前的臨床資料看，患兒不符合換氣功能障礙所緻的發绀。

另一種肺源性發绀是通氣障礙導緻的。患兒首次（首發情況很重要）發绀發作發生于MR檢查鎮靜之後，此後多次發绀發作均與“鎮靜”之後。鎮靜可導緻呼吸肌興奮性下調，從而導緻呼吸肌無力，即“泵衰竭”，進一步導緻發绀。

結合患兒白血病化療及多次肺炎病史，要考慮慢肺可能，但是從肺部CT檢查看，肺部病變并沒有明顯氣道結構該表導緻的肺通氣變化。

>>>> 4.家族史

此外，尤其值得一提的是，病例資料提示“患兒母及姐有口唇顔色較深”。我想到一組罕見病——遺傳性血紅蛋白氧親和力異常。包括血紅蛋白氧親和力增高和血紅蛋白親和力降低的遺傳性疾病。前者如紅細胞缺陷、促紅細胞生成素受體的活化突變、特發性家族性紅細胞增多症，後者如堪薩斯血紅蛋白病（Hb Kansas，堪薩斯）。

這種情況的發绀可以沒有症狀，隻是偶爾測到血氧飽和度下降。此病可以通過高效液相色譜法（HPLC）分離血紅蛋白并測定全血P50，或基因檢測判定。但是，通常而言，出生就有，也不會有這種“以前不會，最近才會”的變化過程，因此也不支持。

>>>> 5.那麼，會是什麼問題引起的發绀呢？

回到發绀的定義，發绀分為兩大類，一類為血液中還原Hb增加（真性發绀），當患兒血循環中還原型血紅蛋白＞50g/L即可出現發绀，比如上述心髒、肺髒和神經源性發绀，都屬于這類疾病。

另一類為血液中存在異常血紅蛋白衍生物（又稱，假性發绀），當患兒血循環中高鐵血紅蛋白＞30g/L，或硫化血紅蛋白大于＞5g/L時發绀。高鐵血紅蛋白多見于食源性發绀，如進食變質食物、腌制食品導緻亞硝酸鹽中毒。這類病通常起病急驟，病情進展迅速，多在短期内發展為重症，詢問病史，患兒并沒有進食此類食物，發病過程也不相符。

我們注意到，為了預防卡氏肺孢子蟲肺炎，患兒長期服用氨苯砜。氨苯砜為氧化性藥物，可導緻患兒發生高鐵血紅蛋白血症或硫化血紅蛋白血症，可導緻紫绀。

患兒查高鐵血紅蛋白定量顯著升高；停用氨苯砜後30小時，紫绀症狀消失，Met-Hgb定量下降到正常範圍；再次服用小劑量氨苯砜，Met-Hgb定量輕度升高。

上述三個證據，足以支持“高鐵血紅蛋白血症（Met-Hgb）”的診斷。

6 第二條線索：氧解離曲線和血氣分析方法

該病例來自于我院血液腫瘤科，揭曉答案之後，主持人認為，診斷并不完美。為什麼呢？

主持人說，Met-Hgb的血氧飽和度應該是正常的，但本病例的血氧飽和度降低，并且，在停用氨苯砜之後，血氧飽和度也逐漸上升到正常，患兒是否還存在其他問題？氨苯砜是否引起除了高鐵血紅蛋白血症之外，其他器官的損傷？

這正是我們要說是第二條線：氧解離曲線和血氣分析。

主持人說，本病氧飽和度應該是「正常」的。但是，她隻說對了一半，她這個結論大概是查了文獻得來的結論。為什麼這麼說呢？我們先來看文獻報道的一個案例：

18歲女童，有呼吸短促惡化7天病史。無發熱、胸痛、咯血、端坐、心悸史。患者有複發性口腔潰瘍（繼發于一種未分類的自身免疫性疾病）的背景，為此她在過去5年一直服用氨苯砜和強的松龍。

救護車醫生發現她缺氧（脈搏血氧儀），氧飽和度為84%。她開始吸氧，然後被送到了急診科。全身檢查正常。她的動脈血氣标本呈“巧克力”色，分析（6 L/min氧）顯示PCO₂27.2 kPa（正常11~14 kPa）， PCO₂3.6 kPa（正常4.6~6.4 kPa），碳酸氫鈉23.9 mmol/L（正常22~29 mmol/L），血氣氧飽和度95%。

她呼吸急促，緊急呼叫了重症監護小組，并計劃為她插管；當醫療小組對她進行複查時，他們注意到她的動脈血氣結果顯示，她的高鐵血紅蛋白水平為14.4%（通常小于1.5%）。認為她的症狀繼發于氨苯砜繼發的高鐵血紅蛋白血症，推遲插管，并給予亞甲基藍。動脈血氣定期監測顯示高鐵血紅蛋白水平逐漸降低。

這也是一例長期服用氨苯砜導緻的高鐵血紅蛋白血症。主持人說的氧飽和度正常，指的是吸氧後血樣飽和度正常，還是動脈血氣裡氧飽和度正常？

實際上，此病的特點，指脈氧飽和度低下時，血氣分析裡的氧飽和度可以完全正常。這是因為，血氣裡的氧飽和度檢測通常是采用間接法，即根據氧分壓間接計算而來，而非實測值。

血液裡的氧氣，分為物理溶解的氧氣和化學結合的氧氣，血氣中的氧分壓體現無力溶解的氧氣張力，而氧飽和度體現化學結合的氧氣含量。下面這段話，重點學習！

血氣分析裡氧飽和度的檢測，分為直接測量法和間接測量法！多數實驗室采用間接測量法，即通過測氧分壓，根據氧解離曲線計算出氧飽和度，此為計算值而非實際測量值。更為準确的方法，采用分光光度法測量（Co-Oximetry），為實測值，能準确反應血氧飽和度數值，且能測出血液中異常的血紅蛋白，比如高鐵血紅蛋白和硫化血紅蛋白。

怎麼區分呢？如果血氣單裡不标注方法，那可能不得而知，規範标注是話如果寫為“SaO₂%”則為實測值；如果寫成“SaO₂c%”則為計算值，多了個小“c”。這個小“c”意思為“comparison with a standard curve”，即這裡的血氣分析隻是測量了動脈血中的氧分壓，然後依照正常的氧解離曲線計算出來的氧飽和度。

圖2：有标注“c”，為間接測量法，根據氧分壓測量的相對值。

圖3：标注Co-Oximetry，為分光光度法，為實測值。

當然，由于标注不規範，很多血氣分析即使寫成“SaO₂%”，也可能是間接法測量的。通常來說，實測值的血氣分析，還會标注高鐵血紅蛋白的含量。如果不标注，那就是耍流氓。

圖4：氧解離曲線，即氧分壓和氧飽和度的關系。

當然，上述分析是馬後炮的說法，但是如果你能從上述三條線索出發，總能找到他們的交集，求出最大公約數。最後，歡迎關注兒科蠟筆小新個人微信公衆号（小兒科與大病例：Pediatric-notes）

【緻謝】

本病例來自2020年11月廣州市婦女兒童醫療中心血液腫瘤科提供的精彩病例，對參與病例彙報和發言的醫生表述感謝。以上大部分内容基于筆者在病例讨論前縮寫的發言稿，雖然并未親臨現場參會，把上述内容給規培醫生代表科室去發言。

本文首發：醫學界兒科頻道

本文作者：廣州市婦女兒童醫療中心兒科 蠟筆小新

責任編輯：CiCi

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