赢政做了秦王之後,呂不韋的權勢更大了。而且取得了“仲父”的稱号,他食封大邑萬戶,還擁有上萬名家僮,财富巨萬。同時,為了擴大自己的影響,他又召集很多的門客,讓他們搜集史料,最後輯成了《呂氏春秋》。而呂不韋和嫪毐卻在此時向他示威:呂不韋公開拿出了《呂氏春秋》,嫪毐則依仗趙太後的勢力,私自分土封侯。秦始皇在挑釁面前不動聲色,而是按計劃舉行了加冠禮,而嫪毐卻等不及了,他想乘機叛亂,殺掉秦始皇,結果被早有防備的秦始皇平息,自己被捉,最後處以車裂酷刑,誅滅三族。他的同黨被誅殺的有二十多人,牽連的多達四千多家。兩年後,秦始皇為了避免呂不韋和其他國家串通作亂,派人給呂不韋送去絕命書,信中對呂不韋大加斥責:“你對秦國有什麼功勞,卻能封土洛陽,食邑十萬?你和秦國又有什麼親緣,卻得到仲父的稱号?你快給我滾到西蜀去吧!”呂不韋知道自己去也是最後難免一死,幹脆服毒自殺了。
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