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巨噬細胞，人類免疫系統的精靈。

它能吞噬和殺滅胞内寄生蟲、細菌、腫瘤細胞、以及自身衰老和死亡的細胞，并能發揮機體的免疫防禦、免疫自穩、免疫監視功能的抗原遞呈細胞。

撰文：步步先生

來源：幹細胞者說

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巨噬細胞的發現可追溯到1882年，彼時的生物學家Ellie Metchnikoff對海星幼蟲進行光鏡研究時，第一次确定了在感染部位聚集并消除外來物質的巨噬細胞。随後，很快在包括人類和小鼠在内的其他物種中被發現，巨噬細胞通過控制感染來保護宿主，促進損傷組織的修複和愈合。1908年，因為其在免疫學研究上的巨大貢獻，Ellie Metchnikoff榮獲了“諾貝爾生理學或醫學獎”。

今天講述一下巨噬細胞的故事：從起源到分布，再到功能。

1 巨噬細胞的分類

巨噬細胞（英文名：Macrophages，縮寫Mø），是能吃的細胞，名字源自強大的吞噬能力。巨噬細胞不僅能夠吞噬和殺滅細胞内的寄生蟲、外來的細菌、變異而來腫瘤細胞、以及自身衰老和異常的細胞，在機體的免疫防禦、免疫自穩和免疫監視中發揮重要作用。巨噬細胞屬于吞噬細胞的一種，屬于單核-巨噬細胞系統。

骨髓裡的造血幹細胞分化為單核母細胞後，進一步分化前單核細胞，進入血液後，分化為成熟的單核細胞。随後穿越血管内皮遷徙到不同組織，分化成具有組織特異性的巨噬細胞。每一種巨噬細胞根據其常駐位置的不同，名稱也不同，發揮相同或相似的功能。

如果巨噬細胞出現在肺部，請叫塵細胞（肺泡巨噬細胞）。在這裡主要負責吃土，吞噬進入肺泡的各種塵埃粒子，随後依賴呼吸道的纖毛運動，與粘液一起排出體外，是機體抵禦外來微生物侵襲肺部的第一道防線。

如果出現在血液裡，請叫單核細胞（monocyte）。在這裡，不僅擔負着主要的天然免疫應答作用，同時也影響着适應性免疫的進程，也是血液裡最大的白細胞。

如果出現神經組織裡，請叫我膠質細胞（microglia cell）。在這裡，相當于腦和脊髓裡的巨噬細胞，是中樞神經系統最重要的一道免疫防線，主要負責搞衛生，清除損壞的神經、斑塊和感染性物質。

如果出現在骨組織，請叫破骨細胞（osteoclast）。主要分布在骨表面和骨血管周圍，先由血液中多個單核細胞，進入組織後轉變為巨噬細胞，最後融合成多核的破骨細胞。在這裡，主要負責骨吸收。

如果出現在肝髒裡，請叫枯否細胞（Kupffer Cells）。在這裡，是巨噬細胞數量裡數量最大的群體，約占所有巨噬細胞的80%。除了吞噬外來入侵者，還負責分解衰老的紅細胞的分解。

其實，巨噬細胞每天的生活很簡單，那就是每天在人體各種組織内巡邏，看到不法分子就幹掉。

注：本文顯微鏡配圖、模式圖和電鏡圖，圖片的放大倍率和染色方式不詳，來自國外資料網站。

2 巨噬細胞的起源

通過上面的介紹，可以看出巨噬細胞家大業大，幾乎人體的所有組織器官都遍布他們的身影。血液中定居的族群在機體穩定狀态或炎症反應中移居到其他組織中。

巨噬細胞的家譜

巨噬細胞的老家是在骨髓裡，和衆多免疫細胞（中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、DC細胞、肥大細胞）一樣，由同一個“媽媽”（造血祖細胞）生成發育而來。

巨噬細胞有着不同的性格和分工，有的好靜，有的好動。在成熟的過程中，活潑好動的小夥伴，不喜歡滞留在血液中相對穩定的環境，會遷移并定居于人體的其他組織中（在一定條件下）。安分守己的小夥伴，随後在血液中逐漸成熟，最終定居在這裡，和血管内皮細胞、B細胞、T細胞一道維持機體組織及免疫功能的完整性，也成為炎症和創傷期間組織中炎性巨噬細胞的主要來源。

3 巨噬細胞的功能

無論是死亡的細胞，或者是細胞碎片，或者是病原體，都是巨噬細胞吞噬的對象，這對于機體的天然免疫防禦功能異常重要。

吞噬作用

吞噬作用具體表現為以固定細胞或遊離細胞的形式對凋亡細胞、細胞殘片或病原體進行吞噬消化，并激活其他免疫細胞對病原體作出反應。

在炎症最早期階段，以中性粒細胞浸潤為主。當這些細胞老化後，就會被巨噬細胞清除。必要時候，開始招募遊離的巨噬細胞巡邏并抵禦一切來犯之敵。

在獲得性免疫中的角色

巨噬細胞還可與DC細胞聯手，一起抗原遞呈抗原，啟動适應性免疫應答。同時，巨噬細胞也是一種外分泌細胞，可分泌多種趨化因子，包括TNF-α、白細胞介素，還有酶和補體蛋白等調節蛋白，以此來應付炎症和免疫反應。

巨噬細胞可以吞噬異己細胞和病菌，直接分解他們或者形成一種複合體（抗原）傳遞給T細胞，再由效應T細胞内的溶酶體讓細胞死亡，B細胞也會接收巨噬細胞的提呈的抗原，産生相應抗體參與免疫活動。

免疫調節

巨噬細胞具有高度的可塑性，在機體不同組織環境的影響下會發生形态和功能上的變化。

NK、Th1等釋放的IFN-γ或細菌脂多糖（LPS）均能夠活化巨噬細胞形成M1型巨噬細胞，并釋放多種促炎因子、免疫激活因子和趨化因子，通過I型炎症反應、遲發型超敏反應以及細胞吞噬作用消滅細胞内病原體、抵抗腫瘤細胞，同時激活機體特異性免疫應答。

而巨噬細胞能夠被Th2細胞釋放的IL-4 和IL-13等誘導活化形成M2型巨噬細胞。M2 型巨噬細胞又進一步的分為M2a、M2b和M2c型。由IL-4或IL-13誘導産生M2a型巨噬細胞；将其暴露于免疫複合物Toll樣受體或IL-1R的激動劑中誘導産生M2b型巨噬細胞；IL-10和糖皮質激素誘導産生的為M2c型巨噬細胞。

M2型細胞能夠大量合成并釋放抗炎因子（如IL-10、TGF-β等）、免疫抑制因子和多種促進腫瘤生長的細胞因子，具有抑制炎症反應和促進腫瘤細胞生長與轉移的功能。

巨噬細胞可以根據微環境誘導分化成M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞。M1被LPS和INF-r/TNF等激活，并分泌IL-12，釋放炎症因子。而M2則被認為是分泌抗炎細胞因子，如IL-10參與到損傷修複中。

4 腫瘤相關巨噬細胞（TAM）

當組織受到感染或損傷時，單核細胞會從循環系統進入相應組織并分化成巨噬細胞。通常，在早期階段，這些浸潤的巨噬細胞會分化為促炎狀态的M1型巨噬細胞，但其殺傷作用會對正常組織造成傷害，甚至加重病情。這時候，M2型巨噬細胞就會出現，能夠加速損傷修複。

研究表明，巨噬細胞還可能通過促進許多緻命疾病的發展。腫瘤組織中富含巨噬細胞，最早認為是起抗炎作用的（MI），越來越多的證據表明還可促進腫瘤發生、發展和遷移（M2）。

腫瘤相關巨噬細胞（Tumour-associated macrophages, TAM），能夠表達CD11b，GR-1等。在已成熟腫瘤中，TAM刺激腫瘤遷移。進入血管與滲出，并能促進腫瘤血管生成。在腫瘤血管生成方面，巨噬細胞與腫瘤血管的惡性生成有關。

腫瘤相關巨噬細胞治療措施幾個方向：

• 調控TAM的表型（M2向M1轉化方向）

• 阻止TAM的募集（通過抑制趨化因子，抑制巨噬細胞的浸潤）

• 抑制TAM的作用（影響VEGF的分泌，減少腫瘤血管新生）

• 調節TAM的免疫功能（Toll 樣受體方向）

參考文獻：

[1]Nathan C. Metchnikoff’s legacy in 2008. Nature Immunol2008;9:695–698.

[2]Erwig LP, Henson PM. Immunological consequences of apoptotic cell phagocytosis. Am. J. Pathol.2007;171:2–8.

[3]Gordon S. Alternative activation of macrophages. Nature Rev. Immunol 2003;3:23–35.

[4]Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease[J]. Journal of Cellular Physiology, 2018.

[5]Macrophage biology in development, homeostasis and disease.[J]. Nature, 2013.

幹細胞三期臨床試驗成功的關鍵要素是什麼？

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