撰文 | 章台柳

導 讀

2020年8月10日，Cancer Cell 的第2期38卷發表了6篇研究類文章、1篇綜述文章并對近期發表的熱點文章進行解讀。研究類文章涉及白血病幹細胞的自我更新、p53突變導緻mRNA剪切改變、腫瘤抗藥性機制、腫瘤抑制因子PKCλ/ι以及腫瘤進展的單細胞水平研究。綜述文章主要對腫瘤如何應對氧化應激進行探讨。

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2020年6月18日，澳大利亞新南威爾士大學的Jenny Y. Wang發表文章Targeting RSPO3-LGR4 Signaling for Leukemia Stem Cell Eradication in Acute Myeloid Leukemia，發現急性髓系淋巴癌（AML）中，經典WNT信号通路的正向調控因子RSPO-LGR4上調自我更新的關鍵基因，對于白血病幹細胞（LSC）的自我更新非常重要。其中RSPO2/3作為幹細胞生長因子阻斷原發性AML患者原代細胞的分化，促進增殖；RSPO受體LGR4被表冠遺傳調控上調表達，并與HOXA9協同促進異常的自我更新。臨床級anti-RSPO3抗體阻斷RSPO3-LGR4的互作可抑制AML患者來源的異種移植物的自我更新，并誘導分化，但不影響正常的造血幹細胞，或為HOXA9依賴性白血病提供治療方法。

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2020年6月18日，紀念斯隆·凱瑟琳癌症中心的Luisa F. Escobar-Hoyos 和 Steven D. Leach合作發表文章Altered RNA Splicing by Mutant p53 Activates Oncogenic RAS Signaling in Pancreatic Cancer，發現在胰腺導管腺癌（PDAC）中，p53突變增加剪接調節因子hnRNPK的表達，促進RAS家族成員的負向調節因子GAP偏向保留富含胞嘧啶的外顯子的剪接形式，這導緻GAP失去與細胞膜的結合，導緻KRAS活性增強。在KRAS/p53突變型PDAC中抑制富含胞嘧啶的外顯子亞型可降低腫瘤生長，且p53突變型PDAC對剪接體抑制劑較為敏感。研究或為KRAS和p53突變協同驅動PDAC發展提供了新機制。

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2020年7月16日，紀念斯隆·凱瑟琳癌症中心的Xuejun Jiang、Philip A. Watson和 Charles L. Sawyers合作發表文章Tumor Microenvironment-Derived NRG1 Promotes Antiandrogen Resistance in PROState Cancer，發現癌症相關成纖維細胞（CAFs）分泌神經調節蛋白1（NRG1），通過激活HER3促進小鼠模型和前列腺類器官培養中腫瘤細胞對抗雄激素治療的抵抗。使用臨床級阻斷抗體對NRG1/HER3軸進行藥物阻斷可提高腫瘤對抗激素治療的敏感性。對castration耐藥的前列腺癌患者其腫瘤NRG1活性增加，對第二代抗雄激素治療的反應較差。該發現揭示了前列腺癌抗雄激素抵抗的旁分泌機制，或可用于臨床治療。

梅奧診所醫學與科學學院的Haojie Huang發表了對本文的解讀文章 Microenvironment-Mediated Resistance to Anti-Androgen Therapy。

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2020年6月25日，康奈爾醫學院的Jorge Moscat發表文章PKCλ/ι Loss Induces Autophagy, Oxidative Phosphorylation, and NRF2 to Promote Liver Cancer Progression，氧化應激在肝髒組織損傷、肝癌（HCC）的起始和進展中具有重要作用，研究發現肝髒細胞中缺失PKCλ/ι促進自噬和氧化磷酸化，導緻ROS産生。ROS通過NRF2以細胞自主和非自主的機制驅動HCC。PKCλ/ι在較為複雜的緻癌過程中是一種腫瘤抑制因子，PKCλ/ι水平與HCC的組織學腫瘤分級呈負相關。

德國癌症研究中心的Pierluigi Ramadori和Mathias Heikenwalder發表了對本文的解讀文章 PKCλ/ι Loss Induces Metabolic Reprogramming in Liver Cancer: Hitting Two Birds with One Stone?

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2020年7月23日，MIT的Tyler Jacks、Aviv Regev和紀念斯隆·凱瑟琳癌症中心的Tuomas Tammela合作發表文章Emergence of a High-Plasticity Cell State during Lung Cancer Evolution，對遺傳編輯的肺癌小鼠從癌前增生到腺癌的7個階段進行單細胞轉錄組分析，發現轉錄狀态的多樣性随時間的推移而增加，在腫瘤和小鼠之間可重複，并且細胞狀态的異質性很大程度上與遺傳變異無關。計算預測癌細胞狀态轉變是通過具有高分化和生長能力的可塑性細胞狀态（high-plasticity cell state，HPCS）介導的，而從小鼠腫瘤和人源性異種移植物中分離的HPCS細胞展現出高分化和增殖能力。HPCS與人類癌症的低生存率有關，并在小鼠體内顯示出化療耐藥性，或可成為治療靶點。

德州大學西南醫學中心的Benjamin J. Drapkin發表了對本文的解讀文章 Studying Lineage Plasticity One Cell at a Time。

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2020年7月23日，MIT的Tyler Jacks和Jason D. Buenrostro合作發表文章Epigenomic State Transitions Characterize Tumor Progression in Mouse Lung Adenocarcinoma ，利用單細胞表觀基因組學對小鼠肺腺癌（LUAD）的染色質狀态轉變進行研究，鑒定出一個代表細胞特性的喪失和轉移狀态進展的表觀遺傳連續體，并定義出共同可及的調控程序，推斷出這些細胞狀态的關鍵激活和抑制染色質的調節器。在這些共同可及的程序中，确定一個轉移前的轉變程序，特征是RUNX轉錄因子的激活，介導細胞外基質重塑促進轉移，可用于預測人類LUAD患者的生存力。表明單細胞表觀基因組學可成為研究腫瘤進展的機制和關鍵生物标志物的新工具。

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本期Cancer Cell 還對3篇近期文章進行點評，美國國家癌症中心的Curtis C. Harris發表Cancer-Type-Specific Bacteria: Freeloaders or Partners?，對Nejman等近期發表在Science的文章進行解讀，通過對1500多個腫瘤樣本進行研究尋找腫瘤微生物組和活菌标記物，而臨床生物标志物和代謝途徑相關的腫瘤間和細胞内特征或為細菌在緻癌過程中作用提供線索。意大利米蘭大學的Giuseppe Curigliano發表Cancer Patients and Risk of Mortality for COVID-19，對近期發表在Lancet和Lancet Oncology的兩篇文章進行解讀，罹患嚴重SARS-CoV-2感染的癌症病人死亡率更高，而死亡風險增加相關的常見獨立因素包括年齡、吸煙史、合并症數量、更晚期的癌症狀态和活動性癌症。加拿大麥吉爾大學的Daniela F. Quail和Jonathan D. Spicer合作發表Neutrophil DNA Webs Untangled，對Yang等近期發表在Nature上的文章進行解讀，中性粒細胞胞外陷阱（NET）介導的機制可以直接增強癌症細胞的侵襲性和增殖特性。

英國鄧迪大學的John D. Hayes發表綜述文章Oxidative Stress in Cancer，對活性氧ROS影響腫瘤進化，腫瘤細胞如何在不同階段适應氧化應激等進行詳細探讨。

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