細胞藥物開發的複雜水平

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作為一種價值的免疫細胞，NK細胞逐漸受到關注。NK細胞具有廣譜的抗腫瘤作用，在國際上有衆多的臨床研究項目。目前，基于NK細胞的腫瘤免疫療法逐漸被挖掘出來。今天一起看看，繼續學習田志剛院士眼中的NK細胞。

• 田志剛院士：我眼中的NK細胞（第一篇）

• 田志剛院士：我眼中的NK細胞（第二篇）

• 田志剛院士：我眼中的NK細胞（第三篇）

智能化的NK細胞，您見過嗎？本篇将帶大家一起了解智能化NK細胞的免疫治療，一窺究竟！本篇大約4600多字，希望大家耐心讀完。

免疫系統是機體健康的衛士：“免疫=免病”。

△圖1

為什麼這麼說呢？免疫系統的三大功能決定了它的重要性。

• 免疫防禦：抵抗外來病原感染。

• 免疫自穩：維持機體自身穩态。

• 免疫監視：清除機體變異細胞。

圖2

所有的疾病基本都起源于免疫穩态的失衡（例如：感染、過敏、自身免疫性疾病、腫瘤、心血管、代謝性疾病、神經系統疾病、衰老與退行性疾病等），免疫學為人類健康做出了無可比拟的貢獻。

第一屆諾獎授予的對象就是一位免疫學家，20世紀免疫學家共獲得了18次諾獎，過去的十年又獲得了2次的諾獎，可以看出免疫治療的貢獻是巨大的。

在免疫學的曆史性貢獻中，有兩個不得不提的重要案例。

圖3

第一個例子是疫苗，曾多次拯救全人類（例如針對緻近億人身亡的牛痘疫苗）。

第二個例子是抗體，能夠開創未來（例如美國前總統卡特黑色素瘤腦轉移，PD1抗體治療使癌細胞完全消失）。美國政府在見證了抗體的威力以後，于2016年啟動依托免疫治療的“癌症登月計劃”。（這裡起名登月計劃是為了吸引眼球，引起全社會的關注）。

醫學的最高境界就是實現重大疾病的免疫治療，以往的各種化學藥物、中醫藥物，放療、化療等都取得了重要的曆史意義，為治愈患者做出了巨大的貢獻。

圖4

但是最好的治療應該是把患者的免疫系統恢複到正常的狀态。當患者擁有與健康人同樣的免疫系統，就不會得病。所以醫學最高境界是實現重大疾病的免疫治療。

圖5

對癌症而言，登月計劃吹響了免疫治療的沖鋒号，目的是終止使用有毒治療。由免疫治療取而代之，利用機體的抗癌免疫系統，病人将與腫瘤共存，健康生活。

腫瘤将會變成類似糖尿病、高血壓等的疾病，隻要注意保養和用藥，不會危及生命，隻要不是腫瘤晚期完全無法醫治，其他腫瘤患者都是可以正常生活的。

這樣的概念使我們對腫瘤治療有了新的希望，正因如此，免疫治療的藥物正在改變全球生物醫藥産業的格局。

藥物的發展可以分成三個紀元，化學小分子藥物已經有超過150年的曆史，生物大分子藥物（包括蛋白質、核酸類藥物）的曆史不到50年，而細胞類藥物的曆史才不到十年，按照拿到新藥證書的時間來算才不過五六年的曆史。

圖6

國際生物醫藥産業格局也發生了巨大的變化，2020年全球藥品銷售額前20位，抗體占70%。生物大分子藥物和細胞類藥物中的很多原理其實都是起源于免疫學，甚至将免疫系統的一些功能分子或者功能細胞直接作為産品使用。

藥物的三個紀元中後兩個紀元的絕對主力軍就是和免疫相關的藥物。細胞類藥物則是藥物第三紀元的新寵。

△圖7

例如CAR-T細胞的治療案例，圖中展示了一個用細胞類藥物“CAR-T細胞”清除白血病癌細胞的患者的照片，從2012年開始至今健在，美國總統奧巴馬與她合影留念。

細胞類藥物和大分子、小分子藥物最大的不同是什麼呢？細胞是活的藥物，而分子本身并不是活的。

生物細胞是一個基本的功能單元，它具有活的能力。

正因如此，細胞類藥物就有多功能化的可能，可以做各種基因修飾。

它可以被改造變為環境友好化的細胞（此處指的是人體内的環境，例如對人髒器來說它是友好的存在，面對腫瘤就會發起特異性攻擊）。甚至還可以實現在體外對體内的細胞進行遠端遙控，留給我們的智能化想象空間非常廣闊。

盡管細胞類藥物曆史很短，但是現在制藥前50的巨頭企業都在大量布局此領域，特别是免疫細胞。其中NK細胞在近幾年獲得巨大關注。

合成免疫學驅動免疫細胞治療，這其中涉及了邏輯門、定量化、工程化等等工科概念。

合成免疫學的概念是十年前提出的，當時科學家認為人類應該有能力控制甚至創造一個自己的免疫系統。

△圖8

但是對合成免疫學真正的認可是在2017年左右，在确認工科的電路的原理可以應用于免疫學治療以後，運用各種各樣的邏輯門以及集成電路的原理可以對基因的線路進行布局，使細胞敏銳感知外界環境的變化，最後做出反應的能力也受人為的控制，以此方法來治療各類疾病。這個概念引起學界的高度關注。

△圖9

科研人員為了使細胞類藥物對一個特定的腫瘤發起攻擊，需要兩個抗原或者被識别的兩個标識同時存在，才能識别出腫瘤，進而發起攻擊。如果隻有其中一個标識就不會被辨别為腫瘤，例如正常細胞可能隻有其中一個标識，隻有癌細胞才同時存在兩個标識。

有這樣的設計理念以後研究人員就去尋找可以實現此類目标的生物學依據。

在一個細胞的模型中科學家們發現這種方法是可行的。此類模型涉及了很多邏輯性的工科思維，對生物學進行定量和邏輯化的控制，而不是像過去那樣從生物學的角度，用一一試錯的方法不斷嘗試。

△圖10

如圖所示，圖中紅色指的就是有基因線路埋到細胞中的，黑色是沒有埋的。之前細胞治療最大的問題是細胞輸進人體以後會活化，但是活化以後就降不下來，會對機體造成很大的損傷。

如果埋了基因線路，細胞在體内受到某些因素控制，就不會繼續活化，可以避免過度損傷。

同樣，可以另外埋一些基因線路，有這個基因線路的細胞能夠對某種特定藥物作出反應，如果攝入此類藥物，細胞就會停止應答，當需要細胞重新開始工作時，隻需要停止藥物的供應，這意味着此類細胞藥物已經智能化了。

△圖11

研究發現，除了小分子以外，在細胞内甚至可以安裝電、熱、磁、聲波感受器，實現體外遠端控制。例如超聲可以實現在體内任何一個精密部位控制細胞，細胞工作與否的開關是完全可控的，這是一個藥物的新時代。

△圖12

我們可以參考一下發表在頂級刊物中（圖12）的細胞治療，可以采集病人自己的血，也可以采集供血員的血。采集的細胞可以進行基因修飾（其中基因修飾的選擇可以非常多），将修飾好的細胞進行培養，數量達到要求以後就可以輸回病人體内，進行治療。

把生物學各種各樣複雜的基因通過基因電路的設計使它變得具有邏輯性，使細胞類藥物對人體内環境有感應能力，甚至對體外的操控也有感應能力，這就是智能化的細胞。

目前細胞類藥物的研發都在朝這個方向努力，合成免疫技術将決定免疫細胞治療競争的最後赢家。

△圖13

這意味着我們可以跨越免疫學早期粗暴試錯的原始階段，從定性的研究過渡到定量、可控、工程化。

利用邏輯開關、反饋開關、智能操控等技術來創制免疫細胞和免疫分子，如圖所示，我們在概念上賦予了合成免疫學一些内涵，即3R：重塑免疫力（Renormalizaion）、糾偏免疫失衡（Redirection）、再造免疫系統（Reconstitution）。

從腫瘤治療的角度來看，現在全球都在研究觀察腫瘤的感受器，如何定位到腫瘤的精準位置并操控細胞類藥物到達腫瘤所在位置。

下一個關鍵點是細胞到達腫瘤所在區域以後能不能進入腫瘤的核心地帶，是不是有足夠的細胞能夠達到消滅腫瘤的效果。

此外，免疫細胞不僅是一種細胞，更需要各類免疫細胞協同作戰，用合成免疫學的技術賦予細胞類藥物強大的功能，在工藝上用工程化的原理進行大量的生産，在不同階段對細胞進行基因修飾/編輯、定向分化/擴增、功能蛋白“再武裝”。

如果這些能夠發展成為規模化密閉式且能夠自動化控制的過程，就意味着誕生不久的細胞類藥物就可以成為真正的工業化産品了。

△圖14

正因如此，在2019年田院士成立了第一個專門針對這個方向進行研究的機構，即中科院深圳先進技術研究院的合成免疫學中心。

在2020年和2021年的11月份，召開了第一屆和第二屆合成免疫學前沿論壇研讨會。邀請各領域對這個方向感興趣的專家進行交叉的研讨與學習，希望在合成免疫學這個領域中國可以領先世界，走在最前沿。

△圖15

2000年的時候有一個很重要的研究，通過11年的前瞻性觀察，在第0年的時候對不同年齡段的正常人進行NK細胞的殺傷力測定，實驗觀察持續了11年之久。

結果顯示，無論是男性還是女性（其中女性較為明顯），NK細胞如果比較低，發生腫瘤的頻率和NK細胞比較高的人相比明顯更高，說明NK細胞在腫瘤發生當中起到重要作用，當失去了NK細胞的殺傷或者監管，腫瘤細胞就會增長。

△圖16

對做手術的腫瘤患者進行回顧性的調查後，查看标本裡面的細胞的NK細胞含量以及生存期也證明了NK細胞和腫瘤的關系是很密切的，這受到學術界的長期關注。

△圖17

2014年《Nature》出版“腫瘤免疫治療專輯”，指出“NK細胞是另一類重要的抗癌效應細胞并同樣已經進入臨床實驗（以田志剛院士團隊文章為主要依據之一），本專輯的作者是權威專著《NK Cell》主編”。

△圖18

當時的國際免疫聯盟主席，邀請田院士專門制作了一部專輯，帶領全球此領域最頂級的科學家一起寫了11篇文章進行相關回顧，這部專輯是NK細胞走向免疫治療的裡程碑式的觀點的集中發布。

△圖19

田院士在2018年年初國家基金委免疫治療戰略研讨會中就提出NK細胞和T細胞是免疫治療的雙雄寶劍（當時大家普遍的關注點都在T細胞上），當時田院士就提出異體NK細胞可極大解決細胞供源不足的問題，隻是“異體”免疫細胞治療的科學問題欠缺研究。

另外需要進一步研究的問題是NK細胞治療技術瓶頸，特别談到了當時處于研究熱點的CAR-T細胞治療的局限性，現在看來這3個技術瓶頸都被田院士言中了。

近一兩年CAR-T細胞這個領域開始向NK細胞領域進行轉向，都與上面提到的研究天花闆有關。NK細胞恰巧能回避這三個天花闆，因此引起了高度的重視。

△圖20

《Science》在2018年也提到工程化“自然殺傷細胞”有可能成為下一代癌症免疫治療。

NK細胞免疫治療真正引起商界和工業界的關注是2020年，有2個重要事件：

• 第一：外周血NK細胞、iPSC-NK細胞、臍血-NK細胞進入規模化生産。

• 第二：異體CAR-NK細胞同等療效下避免了CAR-T細胞療法的毒副作用（在新英格蘭醫學雜志上面發表的一篇文章發現，以同樣一個靶點治療B淋巴瘤的CD19的CAR-T作為對照，觀察CAR-NK治療的效果，療效是一樣的，但是，NK細胞療法不會出現CAR-T細胞治療的副作用）。

△圖21

如圖所示，CAR-T隻能實現對病人進行一對一的治療，而且毒副作用太強，必須要住院才能進行治療，一個CAR-T治療的費用在美國是50萬美金，住院的費用是150萬美金，非常昂貴.

但是NK細胞治療可以用供者的細胞，也可以進行大量的生産用于一批病人，治療的費用就大幅度下降。

△圖22

不僅僅在腫瘤，而且在感染、自身免疫性疾病、器官移植中細胞治療的發展和應用都有巨大的空間，引起了高度關注。

本系列的下篇文章将介紹

如何操控NK細胞的智能設計與人工合成

敬請期待

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