雜質限度怎麼制定?問題1：關于制劑雜質标準制訂的問題：國内4類仿制藥申報，制劑有各國藥典标準和進口注冊标準的情況下，雜質定标準是否還需要同時參考ICH Q3B并且滿足Q3B的要求呢？各國藥典标準和進口注冊标準都比Q3B标準松的情況下，雜質标準可不可以定得比Q3B松呢？（比如參考各國藥典标準/進口注冊标準，取最嚴格的，但仍然比Q3B要松，是否能被接受呢？），我來為大家講解一下關于雜質限度怎麼制定?跟着小編一起來看一看吧!

雜質限度怎麼制定

問題1：關于制劑雜質标準制訂的問題：國内4類仿制藥申報，制劑有各國藥典标準和進口注冊标準的情況下，雜質定标準是否還需要同時參考ICH Q3B并且滿足Q3B的要求呢？各國藥典标準和進口注冊标準都比Q3B标準松的情況下，雜質标準可不可以定得比Q3B松呢？（比如參考各國藥典标準/進口注冊标準，取最嚴格的，但仍然比Q3B要松，是否能被接受呢？）

回答： Q3B那個限度是針對沒有安全性數據的雜質的，既然上藥典了，說明這個雜質的安全性受到了各國PV監管的評估。藥典有收錄的雜質，仿制藥不用按這個指導原則。你仔細看這個指導原則，限度主要是針對沒數據的雜質。隻要你有數據/理論支持，可以超。需要注意各項的适用範圍。質量标準不低于參比制劑标準及藥典标準。當然，也要看你報那個市場，歐盟有的國家要求嚴格，要按照ICH來。

問題2：國内注冊，目前制劑申報4類仿制藥，按照ICH M4來準備CTD，原料藥關聯DMF，制劑廠家自身對于原料藥的控制信息需不需要放到CTD裡頭呢（包括原料藥質量标準、分析方法、方法學驗證等内容）？如果需要的話，具體放在哪個章節呢，M4的P部分好像沒有看到有專門描述這塊内容的地方。

回答1：需要放，P.4。可選擇隻放驗證結論表，驗證報告或者作為附件，或參見關聯API申報資料S.4”。

回答2：如果跟原料藥廠家方法一緻的話，可以不放驗證相關。隻放标準對比表。

回答3：需要提供，可以繼續按原來的習慣在P4中提供，也可以在3.2.S.4的章節提供，僅提供原來P4要求的就行。

問題3：我公司有兩個項目，都是仿制藥，一個是3類一個是4類，需要按照M4格式準備申報資料，但是非臨床和臨床我們都沒做，請問提交的非臨床試驗報告和臨床研究報告是需要用文獻代替，還是寫不适用？另外4類仿制藥注射劑，刺激實驗那部分實驗必須做嗎？資料寫在那部分？

回答1：4類仿制藥，如果沒做非臨床和臨床，可以寫不适用，不必寫文獻。真3類，如果國内沒有同品種上市過，應該要做臨床。注射劑刺激性，一般都做。資料放在4.2.2.6局部毒理/4.2.2.7其他特殊毒理。

回答2：模塊2裡面抄原研說明書和文獻就行。模塊4和5給一個封皮、一張紙，參見看模塊2。高風險制劑的刺激實驗肯定要做的，模塊4裡有位置放。

問題4：仿制藥原料藥申報，結構确證這塊，我們委外做的元素分析，檢測機構有CNAS認證，但是範圍沒有元素分析， 元素分析報告不能蓋CNAS章，這種機構檢測的圖譜可以用于申報嗎？

回答：可以，要附上和機構簽訂的合同或者檢測協議。

問題5：化學仿制藥，你們在3.2.P.2章節會放小試研究，中試批研究的圖譜麼？在3.2.P.5會放分析方法學開發的圖譜麼？

回答：放典型圖譜。

問題6：現在哪一類仿制藥可以申請商品名?

回答：1類新藥才能用商品名。我們好多國内仿制藥用的是注冊商标，不是商品名。商品名是國家局批準的，商标名是向工商局申請的。

問題7：仿制藥和原研藥的主要含量一樣，但總重量不一樣可以嗎？ CDE 那邊有什麼指導和案例嗎？

回答：仿制藥要求跟參比具有相同的活性成分、适應症、劑型、規格、用法用量，沒要求處方和重量一緻。

問題8：仿制藥申報臨床不需要做BE的，穩定性幾個月可以？

回答：6個月。

問題9：仿制藥4類和一緻性評價，申報過程有啥主要區别？

回答：填的注冊申請表不一樣；審評收費和審評時限不一樣，資料格式不一樣，藥學研究差不多，一緻性評價的可能沒有參比 4類肯定是有的，一個是新仿制，一個是已上市變更。仿制藥BE備案需要穩定性3個月數據，一緻性評價BE備案不需要。

問題10：最近報的仿制藥，按照M4整理申報資料，原輔包證明性文件這一塊，有試過隻放使用授權書。供應商審計報告、質量協議這些都沒放的嗎？

回答：授權書、合成路線、合同、發票、廠家COA、審計、質量協議，能放的都放。已登記的隻放授權書可行。

問題11：外用制劑需要做動物皮膚過敏實驗嗎？

回答：參照《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》。 

問題12：現在我們有個仿制藥品種申報，按照M4格式整理資料，原料藥是外購的，制定了内控标準。現在跟研發人員有幾個問題在溝通：

（1）原料藥的内控标準的開發和研究是放在3.2.P.4裡面還是放在3.2.S裡面？

（2）制劑質量标準的開發和篩選（特别是跟各國藥典對比的部分）是放在3.2.P.5.2分析方法裡面還是放在3.2.P.5.3分析方法的驗證裡面？

回答1：1. 原料藥内控标準開發研究放3.2.S，最終的标準會放一份在P.4。 2 制劑标準開發放5.2。

回答2：1.放S裡面2.放分析方法裡面。

回答3：原料藥的内控标準的開發和研究也可以放在3.2.P.4裡面；制劑質量标準的開發和篩選不建議放在3.2.P.5.3分析方法的驗證裡面。

問題13：現在仿制藥報上市（化藥制劑），關聯的原料藥狀态是I的，是不是必須先要有原料的受理号，才給受理制劑?

回答：原料不走單獨審評的話沒有受理号，有登記号就可以。讓原料藥廠家出具授權書關聯審評即可。

你在申請人之窗填寫原料藥登記表，他就會生成一個登記号，等你光盤寄到CDE，資料沒問題，他受理了以後，才有受理号。

問題14：仿制藥CTD申報資料證明性文件，還提交藥品生産許可證嗎，根據國家局發布的取消藥品證明性文件清單中，國産藥品注冊審批可以不提交藥品生産許可證，大家還有提交嗎？受理時是否還要求提交？

回答：生産許可證必須提交，原料藥沒有申報品種的生産範圍、制劑沒有申報品種的劑型範圍，沒有受托生産的品種、沒有委托生産的品種，這些都不給受理，生産許可證查的非常嚴格和仔細。你要申報哪個品種，申報前就要在生産許可證完成該品種的生産範圍增項，原料藥是按品種批生産範圍，制劑是按照劑型批。輔料現在不上藥品生産許可證了。

問題15：境外的仿制藥，在國内先BE備案及試驗後，再申報上市申請。注冊費用，是按照需要臨床的仿制藥标準繳納嗎？

回答：按照進口仿制藥，需要臨床審評的費用交。

問題16：對于無菌原輔料混合後直接分裝的無菌粉針劑，仿制藥的注冊批批量怎麼定？

回答1：CDE關于發布《化學仿制藥注冊批生産規模的一般性要求（試行）》的通知，可以參考一下

回答2：無菌分裝粉針産品屬于連續生産,申報時批量沒有嚴格的界限，企業可根據原料批量、分裝時間、産品生産線的情況和驗證情況綜合考慮制定。

問題17：現在國内仿制藥的BE試驗開展前，需要向遺傳辦備案申請嗎？

回答：涉及外資的，就要備案，不涉及就不需要。

問題18：一個日本原研的産品貯藏是10℃以下，國内仿制藥是冷處貯藏，中國藥典冷處是2-10℃，如果再進行仿制的話，貯藏應該是什麼條件啊？日本10℃以下貯藏，沒有溫度下限麼？

回答：就冷處貯藏。注射液的話建議要有溫度下限。

問題19：吸入溶液或鼻噴霧劑4類仿制藥需要做局部刺激性試驗等非臨床安全性研究嗎？

回答：按照老指導原則，非口服的一般都要做刺激性的。

問題20：我們做仿制藥的話隻關注原研專利和國内專利嗎，其它國家的專利還要規避嗎？國内上市。

回答：你想在某個國家上市，看是否侵權是要看原研或其他家是否在那個國家申請了專利。如果是為了不侵權，你就看國内的，如果為了參考工藝你就都看看。

問題21：參比制劑的規格和适應症數量和國内已上市多年的制劑不一緻，仿制時候，可以按國内的規格和适應症報嗎？如果這麼報需不需要做臨床實驗？（注射劑）

回答：不可以，仿制是仿原研，不管三類還是四類。仿制藥需具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規格、适應症、給藥途徑和用法用量。

問題22：一般仿制藥原料藥登記，國内沒有标準的，是不是要提交通用名稱核準啊？原料藥登記也要提交麼？

回答：需要。

問題23：3類或者4類口服溶液的仿制藥，在濃度一緻的前提下，裝量可以不一緻嗎？

回答：我之前問的是可以。如果是根據已上市藥物藥學變更上來講，是中等變更，風險倒是覺得還好。

問題24：M4格式，化學仿制藥口服固體制劑體外溶出曲線的數據大家是放在3.2.P.2麼？

回答：3.2.P.2.2.3制劑相關特性。

問題25：仿制藥BE備案,BE備案的時候原料藥還沒有備案的話或者還是I的狀态的話，那BE備案表裡的原料藥生産工藝信息都需要提供的麼？

回答1：原料如果沒登記或登記狀态I，需要。

回答2：使用了尚未在國内批準上市的原料藥，BE備案表裡的原料藥生産工藝信息都需要提供。

問題26：口服固體制劑，HDPE瓶包裝，3類仿制藥報臨床的話，一定需要做使用中穩定性嗎？

回答：建議明确使用期限及使用過程中貯藏條件，并在說明書中增訂相關内容。需要做使用中穩定性。

問題27：仿制藥沒有做臨床和非臨床，上市許可申請時，CTD資料中2.4-2.7以及模塊4和模塊5是直接寫不适用還是寫個綜述？

回答：2.4-2.7不能寫不适用。要有綜述和文獻資料。模塊4和模塊5可以寫不适用。

問題28：仿制藥3類，制劑質量标準中重金屬和砷鹽的限度如何制定？

回答：參照ICH Q3D。

問題29：口服溶液的規格是按濃度來算的嗎？如果參比制劑和仿制藥的濃度一緻，但是包裝規格不一緻，參比制劑為500ml，仿制藥為200ml。這樣的話影響申報嗎？

回答：口服液規格是g/ml，你那個是包裝規格。随便搜個口服液，比如H20171343，NMPA批準信息是1mg/ml，包裝規格才是100ml/瓶/盒。變更指導原則也明确變口服液包裝規格是中等變更。

問題30：有一個進口仿制藥，如果該産品沒有在境外任何國家上市，可以在中國申報上市嗎？

回答：既然是進口仿制藥，就一定是在境外上市的産品，如未在境外任何國家上市，中國也未上市，應該是創新藥，創新藥可以在中國申報臨床再申報上市。

問題31：注冊申報已經提交穩定性6個月資料，顯示已經審評完成，請問還能再交12月穩定性資料上去嗎？

回答：仿制藥一般是用6個月穩定性資料申請2年的（或者市面上其他家的）。反正20天你批件就下來了，到時候你看上面怎麼寫的就行，如果ANDA申請表上有效期你寫的是6個月，延長有效期應該是個備案就行。延長效期是接收的，隻不過不是CDE收，而是北京局收。

問題32：日本已上市的産品是仿制藥不是原研藥品無法作為參比制劑，根據藥審中心19年發的25号文提到【在原研藥品停止生産或因質量等原因所緻原研藥品不适合作為參比制劑的情況下，可選擇在美國、日本或歐盟等管理規範的國家獲準上市的國際公認的同種藥品、經審核确定的在中國境内生産或經技術轉移生産的國際公認的同種藥品】，所以是否日本已上市的同類型産品曾經遴選過參比制劑，但是未獲批準，一般審評中心對這個審評的尺度基于什麼？畢竟這個藥品按照指導原則的概念是可以作為參比制劑遴選的啊。

回答：日本上市的這個因為是仿制藥，藥審中心不批準做為參比制劑。如果沒有更好的選擇，建議去參比制劑備案，試一下官方的态度。

問題33：BE備案，在仿制藥備案時，原料是未獲批準的國産仿制藥，該原料是否一定要先登記在藥品生産許可證的許可範圍内？

回答：原理上其實可以不在生産許可内，應該有法規的。這和新藥研究一個道理，比如上市許可持有人沒原料藥生産許可，到NDA階段有就行。BE 我理解可以算IND階段。

問題34：研發機構申報仿制藥，要提供生産許可證。現在已辦理（B證了），受托生産企業的C證需要再申報資料提交時，一起提交嗎？

回答：兩個生産許可證都要提交，做MAH需要交生産企業的資料的。

問題35： 境外專利藥品如果沒有辦理境内行政保護證書，我們是不是也可以仿制？

回答：如果它在國内申請了專利并已經授權仿制就有可能侵權。

問題36：美國OTC産品，想做仿制，走幾類？按OTC還是處方藥？注：國内沒有上市。國内有活性成分，但是劑型和适應症不同。

回答：先按處方藥走，上市後再申請OTC，OTC三類。

問題37： 仿制藥的有效期要和參比制劑的有效期寫的一樣嗎？參比制劑是五年，我們能寫暫定五年嗎？

回答1：可以長，隻要你數據夠。你得寫60個月;評審不一定一開始就批你60個月，但是給個24然後你再慢慢延長是可以的，看具體評審和資料情況;申請表你寫多久都行。

回答2： 仿制藥批你的效期，是按照你提交了多長的長期數據決定，你在ANDA遞交了18個月就批18個月。後續想要延長效期，到省局延長。但是ANDA申報時，參比制劑有5年效期，那麼你的穩定性方案，就要做到5年（或再多加一個點），這個是為了對比研究用。

問題38：參比制劑（原研進口藥品）進口注冊标準沒有有關物質雜質檢查項，因此也沒有有關物質的限度标準。另外，CDE要求原研進行雜質研究并制定合理限度。目前我們在進行仿制藥研究，發現自研制劑和參比制劑的有關物質水平均超過ICH指導原則的界定限（自研的雜質水平不高于參比制劑）。那麼，仿制藥是否需要通過動物安全性評價以獲得雜質限度呢？

回答：ICH 指導原則适用性較廣，平均水平都超過，肯定有超過的水平，認為你先控制好自研等雜質水平。CDE沒明确指出具體，并不代表其他适用性原則不适用。建議參考其他藥典适用性方法，關于雜質方面研究，不高于參比試劑就行。且原則進一步指出，自己制定合理範圍，仿制藥盡量對比保持範圍偏差不能過大，一緻性研究結論盡量保持一樣，盡量求穩。

問題39：原研進口在中國上市注冊證在2021.04過期，沒有查到新的再注冊批件。我們做仿制按3類還是4類申報？

回答：4類。3類4類的劃分關鍵是CDE有沒有這個品種的臨床數據。

問題40：M4 模塊一“1.4.1 既往批準情況”項下指出提供該品種相關的曆次申請情況說明及批準/未批準證明文件（内部核查），如若仿制藥品種首次申報被斃掉了，重新研究申報，是否也屬于曆次申請未批準情況？

回答：是的，這個特點就是産品生命周期管理，不提交也不行，因為對方那有你的底案，現在管理都是很規範的。所以說如果首次申請倒簡單了，如果不是首次申請，以往的信息都要提交。

問題41：4 類仿制藥申報中，自研制劑與參比制劑的藥學對比研究數據應該放在 M4 資料的那一部分?

回答：一般放在 3.2.P.5 的标準制定依據下邊。參比逆向研究工作也會放一部分在3.2.P.2。

問題42：1.8.3 風險管理計劃是在上市申請時所有藥（包括仿制藥和新藥）都需要提交的嗎？

回答：新藥必須交，仿制藥不是高風險不需要提交。

問題43：關于仿制藥中美，中歐申報 CTD 資料，除了參比制劑選擇的不同，以及M1 文件不同之外，還有哪些不同點？比如哪些文件是中國特别需要放的？另外哪些文件必須掃描提交？

回答1：空白批記錄（生産和包裝） 國外要求放，中國也要放。

回答2：CMC 部分，仿制藥中國申報需要提交不同 PH 值下的溶出對比曲線且 f2 要大于 50； 影響因素實驗；參比制劑的穩定性數據；以及更嚴格的雜質的接受限度等方面，都是美國申報不要求的。

問題44：在研的一個仿制藥品種，小規格的未進口，大規格的進口了，按照臨床指導原則BE是做小免大的，同時申報兩個規格，這樣我們按照3類還是4類來報呢？

回答：如果大小規格适應症一緻，可以按4類申報，申報4類，你是要做BE。前提條件原研大小規格是否是處方相似，如是，個人覺得你應該是申報4類，隻需做BE，如果做BE你參考的指南應該是“附件3-以藥動學參數為終點評價指标的指導原則”，其中說的很清晰“制劑處方比例相似”的用大規格可以豁免小規格（豁免：1）試驗規格制劑符合生物等效性要求；2）各規格制劑在不同pH介質中體外溶出曲線相似；3）各規格制劑的處方比例相似。）。

問題45： 如果原料藥已經備案了，那麼仿制藥制劑上市申請，還需要3.2.S部分資料嗎？

回答：資料項目和目錄不能缺失，要是沒有。應注明不适用并說明原因。

問題46：申報的産品的批記錄和COA還有所有的研究報告上産品名稱都是全稱，注冊的時候産品名稱可以使用代碼嗎？

回答：1類新藥可以，仿制藥通用名和代碼都要放。

問題47：仿制藥4類，工藝驗證批做穩定性考察的時候需要同時放參比制劑做對比研究嗎？

回答1：法規沒有強制要求一定要放參比的穩定性，建議還是放。

回答2：按一緻性評價的放吧。120号文中對不穩定品種有要求，詳見120文。

問題48：一個注射液項目：國内已上市，但是适應症和原研不一緻，那我們現在做仿制，1、适應症能不能按照國内的适應症？如果可以，要不要做臨床？2、按照原研适應症，要不要做臨床？

回答：仿制藥具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規格、适應症、給藥途徑和用法用量，并證明質量和療效與參比制劑-緻，按照原研适應症，要做臨床。

問題49：仿制藥3類不知道能不能豁免臨床，現在能直接報生産，看老師批臨床還是生産嗎？

回答1：豁免臨床應該是看BCS分類吧，并不是看幾類仿制藥。

回答2：建議溝通交流，咨詢過說現在報産隻能是批準生産或不批準。

回答3：國内已有仿制藥上市的可豁免，沒有的懸。

問題50：化藥仿制藥，你們3.2.P.4.2/3.2.P.5.2分析方法章節是不是寫SOP？還是簡寫溶液配制、方法、标準就行了？

回答1：分析方法要詳細寫，依據，試劑試藥，儀器等。然後分析方法照着公司的寫作模式或者藥典格式寫就行。

回答2：簡寫溶液配制、方法、标準、有計算公式的寫上計算公式。

回答3：按照藥典格式寫。

問題51： 國内仿制藥上市許可受理後，是否還需要在CDE平台上提交什麼資料？

回答：上市許可受理後，根據申請人之窗通過申請人之窗提交核查用質量标準及核查用工藝信息表提交相應的質量标準及生産工藝信息表，提交現場檢查所需基本信息表（附件1-5）。

問題52：現在仿制3類做臨床的話需要默認許可嗎？還是直接臨床試驗登記後，做完臨床就可以報産了？

回答：先默示許可，再臨床登記，臨床試驗登記是在你臨床默示許可的受理号下去登記的。

問題53：仿制藥發補需要修訂質量标準，但我們之前已經提前遞交給老師一份質量标準并審核，且樣品送到檢驗所了，我們能重新遞交給老師新的标準嗎？改限度,現在中檢院老師不同意我們遞交新的标準。

回答：最後批準的時候直接改掉就行了，中檢院那裡不用管，補正回複的時候說明一下就好了。新的目标濃度可能不在原驗證的範圍内，自己注意下，可能要補幾個指标的分析方法驗證。

問題54：仿制原料藥登記符合小型微型企業收費優惠麼？

回答：優惠範圍：符合國務院規定的小微企業提出的符合下列情形的創新藥注冊申請，免收新藥注冊費。

問題55：我們現在的品種申請上市許可，仿制藥，BE已完成。申報資料，“1.3.4 臨床試驗相關資料（适用于臨床試驗申請）”裡面需要放相關資料嗎，還是寫不适用？

回答：不适用。

問題56：請問仿制藥申報2.4類臨床的話，産品需要先批準上市嗎？有沒有了解相關法規的老師？如果是國内還沒上市藥品的呢？

回答：可以不用。2.4針對的是已知活性物質,不用有上市的。未上市藥品也一樣。

問題57：仿制的注射液不需要做BE，有法規依據嗎？

回答1：不做BE，可能會做驗證性臨床試驗。

回答2：溶液型的不需要做BE，特殊注射劑還是需要做的。

回答3：普通的注射液，BA是100%，所以是沒有必要做BE的。

問題58：國内的仿制藥申報，是HDPE瓶包裝的，正常上市的是會有小盒包裝的，工藝驗證批，也就申報批，可以就做到瓶包麼？正式商業批的時候再加外面的小盒。

回答：可以試試但不推薦，小盒還是很好采購的而且也不貴，申報資料裡放标簽和小盒的樣稿。

問題59：3類化學仿制藥的驗證性臨床的對照藥是選擇國外未進口的原研藥品還是選擇國内已上市的同類适應症治療藥物？

回答1：按照CDE參比制劑遴選原則進行，優選原研進口的。

回答2：生物等效性試驗無法反應兩種藥物療效安全性相似，另一種是無法通過采血檢測來定量pk，這種特殊制劑，原研上市，三期選原研。

問題60：鼻噴霧劑（混懸液）的原研未在國内上市，但國内已經批準1家（做了III期臨床），之前有兩家按照老注冊分類申請臨床，國家批準的是進行驗證性臨床，若我們仿制該藥，是否必須進行驗證性臨床？以為雖然按照3類申報，但國内已有1家批準，證明中國人群的安全性和有效性已經得到證明，沒有必要進行重複性的驗證性臨床，做BE即可，但有人認為還是必須做驗證性臨床。

回答1：應該是驗證性臨床，你的處方、工藝、質量可能和人家不同。

回答2：别人的臨床數據你不能用，你得證明自己的有效性，所以是驗證性臨床。如果已批的這家已獲得參比制劑地位，可以不做驗證性臨床。

問題61：仿制藥4類的制劑和原料藥登記備案是否需要寫2.4.非臨床綜述和2.5.臨床綜述？

回答：2.4.非臨床綜述和2.5.臨床綜述用文獻數據。

問題62：仿制藥申請，專利聲明為4.1類聲明。此種情況，模塊一專利信息及證明文件如何表述？

回答：說明一下針對此專利提交了4.1聲明即可，證明文件就把專利聲明列表附上。

問題63：大家的公司仿制藥品種，參比制劑會和自制制劑同步放影響因素試驗嘛？

回答：同步。

問題64：無菌注射劑4類仿制藥驗證批必須要2個批号的原料藥麼？

回答：沒說，隻是個建議。也要看你報哪個市場，中美歐日，不同國家要求有差異，最好三批API對應三批制劑。

問題65：仿制3類，報驗證性臨床需要生産幾批樣品？穩定性做到幾個月呢？有法規嗎？

回答：參考IND。穩定性一般要求要有3個月。

問題66：3類仿制藥報産，非臨床資料部分需要撰寫嗎？

回答：建議模塊2的非臨床可以參考參比制劑的資料，模塊4放自己實際做的非臨床報告。沒做的寫不适用。

問題67：國内注射劑仿制藥申報，輔料用量在FDA IID數據庫中查不到的時候，如何證明其用量的合理性呢？

回答：可以查FDA批準上市的藥品中，有沒有用這個輔料的，它能用的量，你不超過它就可以了，當然要用同樣的給藥途徑。如果是新型輔料，沒有用過的，要做毒理試驗。

問題68：報仿制藥，參比制劑穩定性不足6個月，但自制樣品有6個月，正常受理的嗎？

回答1：可以，看品種要求。要求的是自制品，我們一般是同步考察。

回答2： 一緻性評價仿制藥的不用等，如果是新四類的話需要等30天。

問題69：仿制化學原料藥登記（與制劑申請關聯審評），目前制劑遲遲未遞交資料，怎麼轉單獨審評？

回答：需要制劑方出具解除關聯審評證明，然後原料藥提交公文申請。

問題70:5.2類進口仿制藥拟申報國内ANDA，模塊一 1.3.6 檢查相關信息章節：藥品研制情況表、藥品生産情況信息表、現場主文件清單、藥品注冊臨床試驗研究情況表和臨床試驗信息表，這5個文件都需要提交嗎？有許多無法填寫的都寫不适用嗎？

回答:都需要提交，無法填寫的寫不适用。

問題71:仿制藥一緻性評價申報資料要求應該繼續參照2016年80号文還是應該參照新的《化學藥品注冊受理審查指南（試行）》（2020年第10号）？

回答1:按照10号文要求和《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一緻性評價技術要求》等3個文件的通告（2020年第2号）、總局關于發布化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一緻性評價申報資料要求（試行）的通告（2016年第120号）。

回答2:參照新的注冊受理審查指南适用範圍。

問題72：境外企業申報5.2類仿制藥需要已經在境外上市，那如果一個境外企業隻是為了申報中國市場，還必須先在他們國家申報上市？

回答：分類5.2，首先是要在境外上市。

問題73:輔料生産廠家在國外，化藥仿制藥申報的時候需要輔料廠家提供哪些資料證明文件？

回答1: 質量标準、報告單、合同發票、授權書 授權信。按照80文，來源證明性文件。合同和發票在申報資料中不是必須。授權書是必須，授權信是否需要這個要看你們的授權書是怎麼開。

回答2：還需要輔料生産商提供元素雜質研究情況、基因毒性雜質研究情況以共制劑研究時進行這兩項研究的評估。其他就是GMP管理對輔料供應商要求的資質文件如營業執照、生産許可證（如有）、質量保證協議、長期供貨協議等。

問題74：原研進口過，但是放棄了批文，國内仿制藥參比制劑公布了境外上市的原研，仿制藥開發是按3類還是4類呢？

回答：這個問題可參見CDE一般技術問題18-8-10。

對于原研曾在國内上市且國内已有多家同品種上市的化學仿制藥注冊分類判斷？此類情況，考慮到該品種已有中國人的完整和充分的安全性、有效性數據作參考，可按化學藥品新4類進行申報。

問題75:仿制藥申請上市時，包裝盒上如果放了要使用的注冊商标，需要提供商标注冊證嗎？或者可以在包裝盒上預留一個地方，注明是放注冊商标的位置？

回答:不需要商标注冊證，可以在包裝盒上預留一個地方，注明是放注冊商标的位置。

問題76:做仿制藥3類一定要用國家局公布的《仿制藥參比制劑目錄》裡有的參比制劑嗎？那如果一個品種不在《仿制藥參比制劑目錄》裡，我們可以直接買原研産品作為參比制劑嗎？

回答:進行參比制劑遴選申請，通過後開展仿制。

問題77：現在3類仿制藥申報臨床的時候，是否需要提供驗證生産的方案或報告？

回答：3類仿制藥申報臨床的時候沒有強制要求提交驗證方案和報告。

問題78：做首仿藥一般都有哪些需要特别注意的地方麼？質量标準怎麼定合适？

回答：首先考慮拟仿制産品的專利信息：是否有專利，專利是否到期，能否避開專利等，其次需要評估是否需要做驗證性臨床，再就是怎樣達到與原研制劑的質量和療效一緻。質量标準的制定需要結合劑型特點，質量指标限度制定需要結合ICH指導原則及參比制劑的研究結果。

問題79：我們仿制的藥品，原研有一個适應症7月份過獨占期，我們計劃近期遞交FDA，這樣的話是否會影響受理？美國可以先獲批，等獨占期過了上市的對吧？

回答：可以遞交的，但是如果别的仿制藥也遞交，應該首仿還有六個月的獨占期，這期間也不會批準别的仿制藥，供參考。

問題80:有些注射劑，國内都上市多年的，但是還是3類，這種按3類報的話用做大臨床嗎？

回答:國内仿制藥已經上市，需要根據産品情況進行評估，可能是不需要的。

問題81：對于新3類仿制藥，片劑，既要做BE也要做大臨床的品種，是否要做完BE後，然後再進行臨床申請（CYHL）？仿制藥申請臨床，藥學部分的資料要求和上市申請的要求一樣嗎？

回答：可以做完BE再申請臨床，做完BE再進行臨床申請，但這樣費用會高周期會長；建議直接進行驗證性臨床試驗。仿制藥申請臨床藥學研究資料和上市申請沒有實質性差異，隻是内容上可能會有側重。

問題82：仿制藥申報的時候，需要定下來紙箱尺寸以及每箱裝多少盒不？紙箱樣稿至少應該包含哪些信息呢？

回答：仿制藥申報的時候，不需要定下來紙箱尺寸以及每箱裝多少盒；通用名商标上市許可持有人生産企業規格包裝、尺寸、貯藏條件、批号、生産日期、文号,一般箱子還有防潮那些标識。交上去的樣稿基本上就是定下來的批準後用的版本。但是我知道的國家對箱子不做硬性要求，以前都不備案,制劑就是标簽和說明書，标簽就包括盒子和瓶簽。

問題83：參比制劑隻有片劑，做仿制藥還可以開發膠囊劑麼（用膠囊和原研片劑做BE）；仿制藥可以麼,之前看到一個拉考沙胺注射液，用的原研片劑為參比制劑完成BE，以3類仿制藥提交上市申請，已獲批。

回答：仿制藥不行，原有批文做一評可以；拉考沙胺的例子不成立。屬于新劑型，2.2類。

問題84：國内注冊注射劑仿制藥申報，大家在注冊資料裡頭有提交注冊三批批記錄和商業批空白批記錄嗎？

回答1：我們是有交三批批記錄的, 申報資料裡要求的,我們都是按照3.2.R來提供資料的。

回答2：有企業交空白批記錄（可能會在審評中電子提交實際的生産記錄），有企業交驗證1批的批記錄。

回答3：空白批記錄 BE批生産記錄，三種都可以。

問題85：一個仿制藥已經申報了注冊，現在利用還未批準的處方進行增加包裝方式之後進行穩定性研究的資料是否可以作為上市後新增包裝的變更備案依據呢？因為這個産品還是未上市産品。

回答：僅此一個變更項，理論上可以，建議咨詢當地省局。

問題86：仿制一個藥品3個規格，其中2個otc，1個（最大規格）是處方藥。适應症有差異（多了一點适應症），是不是不能隻做大規格be去豁免另外2個小規格了？要分開（otc和處方藥規格分開進行）做BE嗎？

回答：如果适應症一緻，大小規格處方成比例，且體外溶出行為一緻，應該是可以做大規格免小規格，即使一個是處方藥，另一個是OTC。但大小規格适應症不一樣，做大規格豁免小規格不合适。

問題87：企業原有批文的注射劑，能否不按一緻性評價提交補充申請，而提交3類/4類的仿制藥注冊申請？

回答：理論上可以，實際操作要考慮該申報注冊策略的經濟和社會效益。

問題88:3類仿制藥CTD資料裡的2.5臨床綜述，可以直接拿原研的數據結論寫，還是必須要按照自己的臨床數據結論寫？

回答:2.5是對2.7和M5的總結, 相應模塊有自己的臨床數據的寫自己的臨床數據，沒有的可以寫原研的數據或參考文獻，與所研究劑型不适用的，寫不适用或無相關研究内容。

問題89：已經公開處方含量的注射劑，仿制藥的處方用量必須要和參比一緻嗎？這個有法規或指導原則嗎

回答：仿制藥注射液一緻性評價技術要求。20年的2号指導原則。

問題90：仿制藥申報（有參照80号文）實際按M4申報，内容含" 上市後對前三批商業生産批進行驗證的承諾書"，現在獲批後需要做3批工藝驗證嗎？

回答：按照現行的注冊管理辦法，是經過工藝驗證後才可進行上市申請，就是說已完成了工藝驗證，獲批後可以直接進行商業批生産，無需再進行工藝驗證，申報階段也無需進行承諾的。

問題91：注射液沒有公開輔料用量，仿制藥隻要求輔料種類一緻即可?

回答：可以做反向工程研究，基本可從确定處方用量。輔料種類和用量通常與參比制劑相同。可參閱CDE《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一緻性評價技術要求》2020年第2号。

問題92：我們研制滴眼劑，參比制劑國内未上市，還在專利保護期，我們仿制，所有輔料種類都更換，劑型和CQA也不一樣，是否可以按照3類仿制藥申報？直接報驗證性臨床？非臨床研究做了眼組織分布，眼部刺激試驗和PK.回答：化學藥品3類為境内生産的仿制境外已上市境内未上市原研藥品的藥品，具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規格、适應症、給藥途徑和用法用量，并證明質量和療效與參比制劑一緻。改變劑型屬于2.2類新藥。

問題93:仿制藥國内注冊有沒有法規明确要求CTD資料要提供包材COA（内包材）？

回答：2016年的80号文裡有提到。

問題94：化學仿制藥，小試需多少片，中試多少片，商業規模多少片，有哪份法規或指導原則有說明？

回答：小試：實驗室規模、驗證處方工藝的可行性，沒有明确規定；中試：采用與生産設備原理一緻的中試設備，批量為商業批規模1/10或10000萬個制劑單位。商業批可以借鑒：20180830藥審中心發布的 《注冊分類4、5.2類化學仿制藥（口服固體制劑）生物等效性研究批次樣品批量的一般要求》。20180622藥審中心《化學仿制藥注冊批生産規模的一般性要求（試行）》。

問題95：某3類仿制藥原研說明書中的适應症，與國内同品種已上市廠家說明書中的适應症不一樣，那說明書是不是直接參考原研起草？

回答：如果申請免臨床，可以參考國内同品種已上市廠家說明書，如果申請臨床，可以參考原研起草。

問題96：進口仿制注射劑需要關注哪些問題?原輔包需要提供哪些證明性文件，如果沒用發票和合同怎麼辦？

回答：進口仿制注射劑應重點關注 1）與參比制劑的問題，2）無菌保障問題，3）臨床試驗評估，4）對于在國外上市較早的進口藥品注冊，還應考慮申報資料的适用性和完整性。原輔包的證明性文件： 原料藥、藥用輔料及藥包材合法來源證明文件，包括供貨協議、發票等（适用于制劑未選用已登記原輔包情形）。原料藥、藥用輔料及藥包材的授權使用書（适用于制劑選用已登記原輔包情形）。 如果原輔包未登記，且沒有合理理由，也沒有提供供貨協議和發票，注冊申請将不被受理。建議根據具體情況與 CDE 溝通。

問題97：請問 5.2 類仿制藥在中國申報上市時，包裝系統是否可以與境外已上市的包裝系統不一緻？這個差異在 cde 的形式受理階段是否為主要缺陷呢？

回複：對于國外已上市的樣品，進口注冊申報的産品信息應與國外保持一緻。如果打算國内發生變化，那麼目前階段該變更應在國外獲得批準或者有相關研究資料經國内藥監局批準。

問題98：普通化藥注射劑，國内仿制上市一個适應證，原研（日本）按 5.1 進口注冊時，有國外上市多年的兩個适應證，能否都能豁免臨床，直接報生産？

回複：首先應确認國内的仿制藥是否與原研在處方、用法用量、适應症一緻。如果一緻的話，對于國内已有仿制藥上市的适應症，可以考慮與 CDE 溝通，看能否豁免臨床試驗，對于境内未有上市的适應症，應根據 5.1 類的臨床試驗要求綜合判斷。

官方問答：

問題一：對于原研曾在國内上市且國内已有多家同品種上市的化學仿制藥注冊分類判斷？

回答：此類情況，考慮到該品種已有中國人的完整和充分的安全性、有效性數據作參考，可按化學藥品新4類進行申報。

問題二：化學藥品仿制藥能否直接申報上市許可申請？

回答：按照《國家藥監局藥審中心關于發布<化學藥品注冊受理審查指南（試行）>的通告》（2020年第10号）附件2要求，仿制藥以及其他符合條件的情形，經申請人評估，認為無需或者不能開展藥物臨床試驗，符合豁免藥物臨床試驗條件的，申請人可以直接提出藥品上市許可申請，同時應在申請表“其他特别申明事項”中予以說明。

問題三：對于原研曾在國内上市且國内已有多家同品種上市的化學仿制藥注冊分類判斷？

回答：此類情況，考慮到該品種已有中國人的完整和充分的安全性、有效性數據作參考，可按化學藥品新4類進行申報。

問題四：仿制藥會有注冊檢驗嗎，還是隻有基于風險的檢驗？

回答： 所有品種都需要注冊檢驗。

問題五：對于仿制藥如果需要做臨床試驗，是否适用于臨床默示許可？還是需要按照申請 上市程序申報，批準臨床試驗？

回答： 适用。是默示許可程序。

問題六：我們在仿制境外上市産品的時候，原研說明書注明是餐前服用，但沒有像咱們國内一樣注明是餐前一小時和餐後兩小時左右可用，在這種情況下我可不可以依照境外說明書的要求，隻做空腹的試驗，因為原研在境外是隻做了空腹試驗。

回答：确認一下您的問題，原研産品用法用量推薦是餐前服用，我們國内的技術指導原則關于空腹規定是餐前一小時和餐後兩小時。是不是可以隻考慮餐前的BE研究，是這個意思吧？應該這麼講，仿制藥原則上是跟原研産品生産出完全質量一緻的，同時證明在質量一緻的前提下，在體内是一緻的。所以我們所有的研究都是圍繞着與原研品一緻性來開展的，對于原研産品來講，它當時隻推薦餐前服用，一定是他餐前體内的暴露與餐後是有所不同的，它可能飲食是有影響的，那這種情況下我們肯定考慮跟他說明書推薦一緻的方法來進行研究，可能是最合适的。

問題七：增加藥品規格能否按照仿制藥上市許可申請進行申報？

回答：根據《藥品注冊管理辦法》及其相關規定，增加藥品規格為補充申請事項。

問題八：在重大變更A類中有一個已經批準的适應症适用人群的變更。我想問一下如果一個仿制藥國外并沒有兒童的适用人群，想在國内擴展兒童适用人群，是否可以走補充申請來獲得兒童适用人群的适用範圍嗎？

回答：這個就很像剛剛我分享的，重大變更A類将适用人群從成人擴大到兒童的這樣一個案例。如果現在這個産品已經在國内獲得成人數據，境外并沒有兒童研究的數據，那如果我們之前和現在也沒有掌握比較充分的這個産品用于兒童适應症的安全有效性數據的話，通常是需要開展針對兒童的臨床試驗的，開展臨床試驗之前，可能需要提交補充申請，藥審中心對臨床試驗方案進行評估，拿到批件後開展相應的臨床試驗，最後獲得數據，申請人進行評估認為可以支持的話，再提交補充申請增加擴展人群範圍。

問題九：國外的原研沒有兒童用法用量的話，國内的仿制藥也可以通過在國内的臨床試驗研究獲得兒童用法用量的對吧？

回答：是的。

CDE | 關于化藥共性問題解答——藥學篇

仿制藥相關解答 問題一：我公司現開發一種單劑量口服溶液，原研制劑的處方加入了防腐劑，考慮到防腐劑的加入對人體還是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味劑是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研發中去除了産品的防腐劑，同時加強了産品工藝過程的控制：1、溶液在灌裝前進行0.22um的濾膜除菌過濾；2、對灌裝後的溶液進行105℃ 30分鐘的蒸汽滅菌。多批樣品的檢測結果，以及6個月的穩定性研究結果中微生物限度檢查均合格。這種情況下，産品中不加防腐劑是否可行？

答：從目前口服溶液生産環境的控制要求、口服溶液劑型特點和處方特點考慮，口服溶液在生産和貯藏過程中，發生微生物污染及繁殖的可能性較大。 上述問題中，雖對産品的處方組成與是否易造成微生物污染進行了分析，但尚無充分的文獻資料和試驗資料的支持，同時也未對原研制劑的處方、以及原研制劑中使用防腐劑的情況進行深入的研究。對于上述問題中所提及的生産過程中所采取的降低微生物污染的各項措施，其有效性并未通過驗證來加以确證。此外，微生物限度檢查同無菌檢查一樣，由于微生物分布的不均勻性、微生物檢驗誤差較大等原因，即便是樣品的微生物限度檢查符合要求，也并不能夠完全代表樣品的微生物符合要求。綜上，對于口服溶液而言，處方中不使用防腐劑，其微生物污染超标的風險将遠大于處方中使用防腐劑。如處方中使用防腐劑，應對防腐劑的種類、用量、質控标準等進行全面的篩選研究。

問題二：我公司現開發一種口服固體制劑，經對原研制劑的處方進行研究分析，确定其處方中使用了一種抗氧劑，但在國内無法購買到有合法來源有藥用批準文号的該抗氧劑，請問可以使用食品級标準嗎？

答：原則上，除了應采用已獲準注冊的藥用輔料外，在研發中更應關注通過全面的供應商審計工作、不同供應商産品的比較研究工作、輔料内控質量标準的制定、制劑的處方工藝研究和質量控制研究工作等，選擇并固定合适的供應商，制定嚴格的輔料内控質量标準，以有效保證産品質量；對所用輔料應提供藥用輔料批準證明文件、來源證明、質量标準及檢驗報告。對于處方中用量較少的着色劑、矯味劑、抗氧劑等輔料，若确無藥用産品上市，也可以采用食品級産品，這種情況下更需關注供應商的選擇和輔料的質量控制。此外，對于外用制劑，可能也存在類似問題，可以參考上述處理原則。

問題三：關于臨床期間修改溶出度、釋放度測定方法需做哪些研究工作？

答：藥物研究是一個連貫，不斷推進的系統工程，在臨床試驗期間仍應進行相應的藥學研究工作，對産品質量以及對某檢測項目的要求應随國内外同品種以及同檢測項目的提高而提高。在臨床試驗期間，應跟蹤同品種在國内外的質量要求變化，并回顧在臨床前已經完成的藥學工作。如果同品種在國内外的質量要求有了提高，應進行相應研究并提高産品質量要求。 對于已經獲得臨床批件的仿制藥（包括3類新藥），如果在進行臨床試驗前未與原研産品在多種溶出介質中進行溶出度比較，則應采用臨床試驗樣品，進行上述溶出度比較。在确定樣品與原研産品質量相當且等效的前提下，明确質量标準中的溶出度試驗方法。一般而言，如果可以獲得原研企業或者國外藥典的溶出度方法，建議采用與之一緻的溶出度測定方法，并通過測定生物等效性研究樣品的溶出度予以确定。當然，在體内數據可接受的前提下，也可建立與原研産品不同的溶出度測定方法。在此前提之上，可根據藥物溶解度、生物膜通透性、以及藥物劑量、規格等特征，适當調整臨床前确定的溶出度測定方法，包括大小杯法以及含量測定方法等。 應注意，調整後的溶出度方法應能靈敏反應産品質量變化情況，不得放寬對産品質量的評價要求，也不可影響産品的質量。

問題四：如果一速釋原研藥在15分鐘的溶出率達85%以上，仿制制劑的15分鐘溶出率是否也一定要在85%以上，然後才能以相似因子比較相似性。

答：在比較溶出度曲線相似性時，可采用多種方法，包括應用相似因子的模型非依賴性法、模型非依賴性多變量置信區域法以及模型依賴性法等。采用相似因子（f2）是簡單的模型非依賴性方法，采用該法比較相似因子時，有一定的前提條件，如：溶出度測定時間點應為三至四個或更多；試驗條件應嚴格相同；兩個曲線的溶出時間點應相同（如15、30、45、60分鐘）；應采用均值進行計算，在較早時間點（如15 分鐘）的變異系數百分率應不高于20%，其它時間點的變異系數百分率應不高于10%，隻能有一個時間點的溶出達到85%以上，保證藥物溶出90%以上或達溶出平台等。當原研制劑以及仿制制劑在多種溶出介質中15 min 内的平均溶出度均達到85%以上時，可認為原研制劑和仿制制劑溶出行為基本一緻，無需再以多個取樣點測定溶出度曲線并進行相似因子（f2）比較。不同國家對溶出曲線相似性的判定标準略有差異，如FDA發布的《口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》以及日本厚生勞動省頒布的《仿制藥生物等效性試驗指導原則》與《固體制劑處方變更後生物等效性試驗指導原則》，有興趣的申請人可查閱相關技術指導原則。 問題五：某仿制藥規格為1mg，而原研制劑規格為2mg。比較溶出曲線的相似性時，可否把2mg原研産品作為參比制劑？同理，可以拿不同劑型的原研作為參比嗎？

答：仿制産品的特點之一是其質量應與原研制劑相當。如果相同規格原研制劑可以獲得時，建議采用相同規格原研制劑進行質量比較。在無法獲得相同規格原研制劑時，可采用其他規格進行比較。 問題六：對于上市産品變更直接接觸藥品包材的穩定性研究，根據指導原則，其中一項：需要提供新包裝的3-6個月加速和長期穩定性試驗。請問：長期穩定性研究需要做多長時間？也是3-6個月，還是需要做到産品的效期？

答：目前對變更直接接觸藥品包材的穩定性研究要求：如果變更前後樣品進行了至少6個月加速試驗和6個月長期留樣試驗的比較研究，且變更前後樣品的穩定性變化趨勢基本無差異，則可沿用變更前的有效期，但最長确定為24個月。如果僅對變更後樣品進行了穩定性研究，則一般根據長期留樣試驗情況确定有效期，如長期留樣試驗未滿12個月時，但6個月加速試驗結果顯示樣品穩定性較好的，可将有效期定為12個月。 對于注射制劑由玻璃包裝變更為塑料包裝的情況，一般仍建議根據長期留樣試驗情況确定有效期，如長期留樣試驗未滿12個月時，但6個月加速試驗結果顯示樣品穩定性較好的，可将有效期定為12個月。 問題七：質量研究用對照品需提供哪些技術資料？

答：對照品（标準品）是執行藥品質量标準的實物對照，是量值傳遞的重要載體，是用來檢查藥品質量的一種特殊的專用量具、測量藥品質量的基準、确定藥品真僞優劣的物質對照，也是作為校正測試儀器與方法的物質标準。對國家藥品标準而言，它是國家頒發的一種藥品計量、定性的标準物質。藥品标準物質必須具備材料均勻、性能穩定、量值準确等條件，才能發揮其統一量值的作用。在藥物研發當中，對照品（标準品）涉及量值溯源、産品定性、雜質控制等重要環節，其制備和标定情況與藥品的質量研究、穩定性研究乃至藥理毒理學研究中劑量的确定等臨床前基礎研究間存在密切關系，因此，藥品對照品（标準品）的制備與标定是藥品技術審評的一項重要内容。一般來講，藥品研發中标準物質的使用一般可參照如下原則：1、所用對照品（标準品）中檢院已有發放提供（可參閱中國藥典2010年版二部附錄ⅩⅤ　G），且使用方法相同時，應使用中檢院提供的現行批号對照品（标準品），并提供其标簽和使用說明書，說明其批号，不應使用其他來源的标準物質；使用方法與說明書使用方法不同時，如定性對照品用作定量用、效價測定用标準品用作理化測定法定量、UV法或容量法對照品用作色譜法定量等，應采用适當并經驗證的方法重新标定，并提供标定方法和數據；若色譜法含量測定用對照品用作UV法或容量法，定量用對照品用作定性等，則可直接應用，不必重新标定。

2. 中檢院尚無對照品（标準品）供應時，可使用如下标準物質進行标準制訂和其他前期基礎性研究工作：（1）國外藥品管理當局或藥典委員會發放的對照品（标準品）或國外制藥企業的工作對照品（标準品），但應提供其包裝标簽的彩色照片及使用說明的複印件，說明批号、有效期、使用方法等信息，能保證其量值溯源性；（2）申請人自行标定或委托省所完成對照品（标準品）的标定，申報時提供标準物質的研究資料及相關信息，一般包括如下内容： ①主成分對照品--制備工藝、結構及含量方面的研究資料以及通用名、化學名、結構式、分子式、分子量、各種雜質含量（水分、殘留溶劑、無機鹽等）、主成分含量測定數據（不同分析技術）、用途、貯藏條件等信息。 ②雜質對照品--制備工藝、結構（UV，IR，NMR，MS，X射線衍射的解析或提供對照圖譜）及含量（不同分析技術）方面的研究資料以及化學名稱、結構式、分子式、分子量、用途、貯藏條件等信息。 ③混合對照品（定位）--各組分制備工藝、結構（UV，IR，NMR，MS，X射線衍射的解析或提供對照圖譜）及純度方面的研究資料以及化學名稱、結構式、分子式、分子量、含量（如必要）、定性具體方法與限度要求。同時，申請人應及時與中檢院接洽對照品（标準品）的标定事宜，以便産品上市後可以及時獲得法定标準物質。

3、質量标準中用到的對照品如中檢院在目前情況下尚不能正常提供，建議申請人在申報資料中明确産品上市後，标準物質的可獲得性及相應措施。

4、質量标準中涉及到的各已知雜質，應在質量标準中明确其通用名稱（或化學名稱）、化學結構式、分子式、分子量等相關信息，以準确指稱、控制各特定已知雜質。

5、一般情況下，為确保标準物質的準确使用和控制，尚需提供對照品（标準品）的質量标準，并規定專屬性控制項目，如非對映異構體雜質的比旋度等。

問題八：關于仿制藥雜質分析方法的幾點注意事項.

答：注意事項如下：

1、在仿制藥雜質譜的對比研究中，需關注該産品是否在ICH成員國藥典收載，收載的檢測方法與申報方法有無明顯差異，是否進行了方法比較研究。如果申報方法與ICH成員國藥典方法之間存在較大差異，應進行包括檢測能力和樣品測定結果的方法對比研究，在此基礎上優選專屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關雜質的檢測方法。 需要注意的是：在雜質一緻性的研究求證中，分析手段不能等同于日常檢測，分離技術（如HPLC法）應與質譜分析（或二極管陣列檢測）相結合或使用分析标識物（如雜質對照品），以便從色譜行為、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質一緻性。

2、如采用HPLC法的相對保留時間識别某特定未知雜質，需要進行充分的方法耐用性的驗證，并在質量标準中規定色譜柱的品牌、規格、粒徑、流動相流速等分析條件，以保證檢測方法具有足夠的重現性，僅僅按照藥典标準格式規定色譜填料的類型是不夠的。

3、關于雜質分析的定量方式，通常有以下幾種：（1）雜質對照品法，即外标法。用于對已知雜質的控制，如采用該法，則應注意對該對照品進行定性和定量研究，需對含量進行準确标定，并提供相關研究信息。（2）加校正因子的主成分自身對照法，即以主成分作對照的内标法，校正因子可在檢測時測定，但需提供雜質對照品，也可在建立方法時将測得的校正因子載入質量标準，供以後常規檢驗使用，無需長期提供雜質對照品，但也僅适于已知雜質的控制。（3）不加校正因子的主成分自身對照法，實質上也是以主成分作對照的内标法，但其前提是假定雜質與主成分的響應因子相同，适用于具有與主成分相同或類似發色團的雜質，在有關物質與主成分具有相似的分子結構的情況下，此法不緻發生太大誤差。 需要關注的是穩定性考察中采用自身對照法考察有關物質變化的相關問題，由于主藥本身含量也會降低，因此以主藥作為雜質計算的參考标準會影響到雜質的測定結果的不确定性，尤其對于穩定差的藥物，主藥降解顯著，計算公式的分子分母都是變量，對雜質計算結果以及對雜質變化的評估會産生更大誤差。（4）峰面積歸一法，簡便快捷，但因各雜質響應因子不一定相同、雜質量與主成分量不一定在同一線性範圍、儀器對微量雜質和常量主成分的積分精度及準确度不同等因素，可産生較大的誤差。為确保雜質測定結果的準确可靠，一般情況下，校正因子在0.9～1.1時可不予校正，直接采用不加校正因子的自身對照法定量；超出該範圍，如采用主成分自身對照法的定量方式，須用校正因子進行校正，即“加校正因子的主成分自身對照法”以保證雜質定量的準确性；如校正因子在0.2～5.0範圍以外時，表明雜質與主成分的UV吸收相差過大，校正因子的作用會受到顯著影響，此時應改變檢測波長等檢測條件，使校正因子位于上述範圍内，或使用結構或UV吸收與該雜質接近的另一标準物質為參照物質（如對照品易于獲得、标準已采用對照品外标法定量的另一特定雜質），重新确立校正因子；如校正因子仍無法調節至适當範圍，需考慮采用雜質對照品外标法等适當的雜質方式定量。校正因子的應用同吸收系數的使用類似，需要具備一定的前提條件，比如相同的檢測波長、分析方法、色譜條件等。需要注意的是，雜質的保留時間差别較大時，峰形及峰面積會有較大差别，對校正因子的校準作用也會産生明顯影響，因此色譜峰的保留時間要相對恒定，質量标準需要對相關特定雜質的色譜峰規定相對保留時間的限定。對于特定雜質的控制，校正因子的研究和測定非常必要。評估雜質定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校準作用，首先要測定出校正因子，按照相關技術指導原則的要求評估是否需要校正，并提供相應的對比研究資料。這些研究數據應包括雜質對照品外标法、加校正因子的主成分自身對照法、不加校正因子的主成分自身對照法對相同多批樣品雜質定量測定結果的對比數據，作為是否需要校正或能否有效校正檢測結果的支持與依據。 問題九：在仿制藥研發中如何選擇質量對比研究用對照藥

答：仿制藥研發的目标是設計并生産出可以替代已上市産品的相同藥品，已上市原研産品的安全性和有效性已經得到了系統的研究和驗證，如果研制産品和已上市原研産品具有相同的物質基礎和質量特征，建立的質量保障體系可以保障這種相同的情況下，則二者會具有相同的臨床療效和安全性。因此，通過與上市原研産品（對照藥）的對比性研究，證明其物質基礎的一緻性和質量特征的等同性，來“橋接”上市藥品的安全有效性。對照藥是仿制研發的标杆與基礎，因此在求得與上市産品物質一緻、質量等同時，對照藥選擇至關重要，尤其在我國，目前尚無權威“橘皮書”目錄可供參考，即使同一品種，市售品的質量水平也有較大差别，如誤選較差産品為參比，其中的不良因素在仿制過程中可能被傳遞甚至疊加放大，影響到仿制水平的提高。 對照藥選用可參照如下建議：

1、 首選原研産品，如果原研企業産品已經進口我國，應采用原研進口品。

2、 如果無法獲得原研産品或者原研進口産品，可以采用ICH成員國相同的上市産品，即美國、歐盟或日本等國上市的仿制産品。如果上述産地仿制産品已經進口我國，可采用其進口品。

3、 在無法獲得1和2所述産品的情況下，如果國内企業采用上述産地的無菌原料藥直接分裝生産無菌粉針，也可采用該産品作為雜質譜等質量研究的對照藥，但需提供相關證明性文件以說明該制劑确為上述進口原料藥直接分裝制得，并說明原料藥的生産廠、批号等産品信息。 對于其他制劑，因可能采用的輔料、溶劑等情況比較複雜，或使用可能産熱的某些工藝如：流化床制粒、幹燥、壓片，包衣等。即使采用進口原料制得的制劑，其雜質譜等也可能與原研産品有差異，此類制劑不宜作為質量對比的對照藥。

4、 如果該仿制藥品仍在上述ICH成員國上市使用，申請人未采用該國上市品作為雜質研究對照樣品，而采用其他産地的樣品（包括國内産品）作為質量對比的對照藥，一般不予認可。确實無法購買到上述國外上市産品（尤其原料藥）時，如BP、USPS、EP等ICH成員國藥典已有收載，且對雜質等質控項目控制較為嚴格（如阿奇黴素、克拉黴素等），符合現行雜質研究技術指導原則的要求，則可嚴格按照該藥典标準進行雜質等的分析研究（包括檢測方法的有效性、雜質對照品的使用、特定雜質非特定雜質總雜質的控制等）與控制，并符合藥典要求，不出現異常雜質。同時，進行的雜質譜等對比研究，表明其質量不低于國内已上市産品時，也可認為雜質得到了有效控制。可以不再硬性要求與原研産品的質量對比研究。如原料藥與制劑同時仿制研發，原研原料藥無法獲得時，如輔料無幹擾，雜質譜的全面對比研究可采用制劑進行，即研制的制劑與原研制劑産品進行雜質譜等質量特征的對比研究，來間接證明原料藥雜質譜的一緻性。

5、 如果該仿制藥品未在上述ICH成員國上市，即企業無法獲得符合上述要求的國外樣品、進口樣品時，如呋布西林鈉、頭孢硫脒等，則建議按照雜質研究技術指導原則以及創新藥雜質研究的相關思路和技術要求進行研究和限度确定，并采用多家國内上市制劑作為對比，進行深入的雜質研究和控制，新報産品的質量不應低于國内已上市産品的質量。

6、對于按改劑型申報注冊的藥品，仿制目标是改劑型後的産品，但為了避免誤差傳遞與疊加因素對研發産品的影響，質量對比研究（尤其雜質譜的對比研究）的對照藥應選擇原研發企業的原劑型産品，而不是其它企業已上市的改劑型産品，如為口服固體制劑，進行溶出行為的對比研究時應考慮劑型差異，必要時尚需與研發基礎較好的同劑型産品進行多種介質中溶出曲線的對比研究。

問題十：有一原料藥采用進口原料中間體，在國内完成最後一步的合成。據了解，目前FDA要求合成原料藥的反應步數至少應為三步；歐盟要求至少有一步化學反應是在申報企業生産。我們這樣做是否可行？

答：這個問題實質上是如何選擇起始原料。起始原料的選擇不僅僅是根據反應步驟的長短來選擇，由于起始原料的質量對原料藥的制備工藝有較大的影響，特别是起始原料結構較複雜，或合成路線較短時更會産生重要影響，一方面起始原料引入的雜質可能會參與後續反應形成一系列副反應雜質或直接殘留在終産品中，進而影響終産品的質量；另一方面，外購起始原料的工藝與過程控制的不完善或變更都可能會影響到起始原料的質量。所以，對起始原料的質量進行控制是原料藥質量控制體系的重要組成部分，藥物的質量需要從源頭考慮的充分體現。起始原料的選擇除應符合相關指導原則的要求外，還應符合以下原則：

1、應是原料藥的重要結構組成片段。 2、原料藥生産廠應對起始原料的雜質（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質）全面而準确的了解，在此基礎上采用适當的分析方法進行控制，并根據各雜質對後續反應及終産品質量的影響制訂合理的限度要求。 3、起始原料應有穩定的、能滿足原料藥大規模生産的商業化來源。 4、起始原料供應商應有完善的生産與質量控制體系，并與原料藥生産廠有良好的溝通與協作關系，保證能始終按照統一的要求生産符合要求的起始原料，如其工藝或過程控制有變化，應及時告知原料藥生産廠，以便及時進行必要的變更研究與申報。

作為原料藥廠選擇起始原料需要做的相關工作：1）、除了要按照上述原則選擇起始原料外，原料藥生産廠還應根據相關法規與指導原則的要求對起始原料供應商進行嚴格的供應商審計，以保證起始原料供應商确實有能力按照約定的工藝在良好的生産與質量控制體系下生産出符合要求的起始原料。2）、根據起始原料的工藝，對其工藝雜質（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質）進行全面的分析，并對各雜質的種類與含量是否會影響後續反應及終産品質量進行詳細的研究。通過對藥物的制備工藝深入分析，明确起始原料雜質水平對原料藥制備工藝的影響情況，進而分析對終産品質量造成的影響，通過相關的驗證工作，有目的的控制起始原料相關雜質，制定合理的控制項目、方法和限度，并需要對相關的方法進行方法學驗證。

問題十一：某個藥物，國外研究結果表明存在多晶型及晶型專利，如何對本品晶型進行相關研究。

答：對于仿制多晶型藥物時，首先要保證與被仿藥物的物質基礎一緻，晶型也應該和原研産品一緻；如果該晶型存在知識産權問題，在進行開發時要對多晶型進行相關的研究，明确晶型的不一緻會影響藥物的哪些特性（生物學還是物理學特性），在此基礎上選擇合理的晶型。

問題十二：進口緩釋制劑申請國外産地變更，是否需要做人體生物等效性試驗？如果需要進行人體生物等效性試驗，是否可參照FDA相關指導原則的要求，僅進行單劑量給藥試驗？

答：緩釋制劑變更産地，由于可能對藥品産生較顯著的影響，需要在與變更前樣品全面藥學對比研究的基礎上，進行人體生物等效性試驗，以驗證變更前後産品的生物等效性。若僅涉及産地的變更，制劑處方工藝未發生變更，則可參照FDA相關指導原則，僅進行單劑量給藥的人體生物等效性試驗。 問題十三：對于複方普通片改劑型為複方緩釋片時，是否需要與複方普通片進行溶出曲線對比研究？若已有單方緩釋片上市，是否需要與單方緩釋片分别進行溶出曲線對比研究？

答：作為改劑型品種研制複方緩釋片，與其他改劑型品種的研發思路一樣，首先應結合具體品種的特點，考慮改劑型的立題合理性問題，在立題有充分依據的前提下開展研發工作。研發工作中應與複方普通片進行溶出曲線對比研究，以考察和評價緩釋片與普通片體外溶出行為的差異。若已有單方緩釋片上市，還應與單方緩釋片分别進行溶出曲線的對比研究，以考察和評價研制的複方緩釋片與上市單方緩釋片體外溶出的異同。

問題十四：某藥物原研進口制劑為普通片，國内已有按改劑型注冊的口腔崩解片獲得批準，若仿制口腔崩解片，藥學對比研究是與原研廠普通片對比還是與已上市的口腔崩解片進行對比？BE試驗參比制劑應選擇原研廠普通片還是已上市口腔崩解片？

答：仿制口腔崩解片，首先需要結合藥物的臨床應用特點，按照新法規關于改劑型品種的要求考慮口腔崩解片的劑型是否合理，在劑型合理的前提下開展研發工作。研發工作中藥學研究可與原研廠普通片及上市口腔崩解片分别進行對比，與原研廠普通片重點進行雜質對比研究，與國産口腔崩解片重點進行溶出度對比研究。BE試驗的參比制劑建議選擇原研廠普通片，因為國産口腔崩解片雖然體外溶出可能與原研廠普通片不同，但其按改劑型上市時進行的BE試驗結果應與原研廠普通片生物等效。仿制口腔崩解片進行BE試驗，仍應選擇原研廠普通片作為參比制劑，以避免誤差傳遞及疊加因素對試驗結果的影響。 另外，仿制其他按改劑型上市的制劑如分散片等，亦可參照該思路進行相關研究工作。

問題十五：進行一仿制普通片劑的開發，該片劑原研廠在國内批準進口的有10mg和20mg兩種規格（二種規格原輔料是等比例增加的），但現在原研廠隻有20mg規格産品在國内本地化生産并銷售，10mg規格已不再進口。請問是否可以仿制10mg規格産品？由于原研廠10mg規格已不在國内上市，仿制10mg規格的産品能否用原研廠20mg規格産品作為藥學研究對照藥及BE試驗參比制劑？

答：關于是否可以仿制10mg規格産品，首先應當從臨床應用角度評價确認規格合理性，若10mg規格為合理規格，則可以仿制。在規格合理的前提下，仿制10mg可以采用原研廠在國内上市的20mg規格産品作為藥學研究的對照藥及BE試驗的參比制劑。

CDE專家解答 | 新法規下化藥仿制藥研究和評價中的關鍵問題

1、什麼情況下需提供起始原料的詳細生産工藝與過程控制資料？需詳細到何種程度？如得不到怎麼辦？

答：對于含有手性中心等的結構複雜的起始原料、或生産工藝比較複雜、或未工業化生産的起始原料，當後續工藝步驟較短，原料藥廠家所從事的工藝步驟與終産品質量标準均不足以有效控制起始原料中引入的雜質、殘留溶劑與有毒試劑的殘留時，就應提供起始原料的詳細生産工藝與過程控制資料，并據此研究制定詳細可行的起始原料的質量标準。工藝的詳細程度應以能夠了解起始原料可能會引入的雜質、殘留溶劑與有毒試劑，以及所作的過程控制确實能夠有效控制起始原料的質量為判斷标準。在以上情況下，如果得不到起始原料的詳細生産工藝與過程控制資料，作為原料藥質量的責任主體，申辦人應該慎重考慮缺乏此類信息對藥品質量可能帶來的負面影響，平衡好控制藥品質量與降低GMP實施成本等其他考慮之間的關系，選擇其他質量穩定可控、商業化程度較高的合适的化合物作為起始原料。

2、如在申報資料中對中間體的質量控制要求某中間體的含量不低于95%，在批準上市後，待實際生産時對該中間體的含量不控制可以嗎？

答：不可以。因為申報資料撰寫的一個基本原則是：如實反映申辦人所作的研究工作及批準後應做的各項工作，否則就是提供虛假的申報資料。所以應該嚴格按照申報的工藝進行生産與過程控制。如果随着對工藝的深入了解，經研究确認不需在生産中控制該中間體的含量，則應按照國家局已發布的上市後藥品變更研究指導原則進行充分的研究後，按照補充申請的途徑申報。

3、新的藥品注冊管理辦法中要求提交工藝驗證資料，就原料藥而言，須驗證哪些工藝參數？

答：由于工藝驗證的目的是為了确保大生産時能始終如一地按照拟定的工藝條件和工藝參數生産出質量恒定的産品，所以工藝驗證就應該在全面研究了解了哪些工藝步驟與參數會對原料藥質量有重要影響的基礎上，重點考察确定在大生産中這些工藝步驟需采用的工藝參數範圍。因此，須驗證哪些工藝參數是通過前期的工藝研究确定的。當然，一些特殊的工藝或複雜的工藝，更可能會對藥品的質量産生重大影響，在驗證時須加以考慮。

4、制劑處方篩選和優化時不作穩定性評價，确定處方後再進行制劑的加速和長期穩定性考察可以嗎？

答：根據《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》，制劑在進行處方篩選和優化時，首先進行制劑基本性能評價，對制劑基本項目考察合格的樣品，可選擇兩種以上處方樣品進行穩定性評價确定最佳處方，再進行制劑的加速和長期留樣穩定性試驗。處方篩選和優化階段進行的穩定性評價是通過一定的加速條件，在較短時間内區分不同處方的質量和穩定性的差異，以便選擇最佳處方進行後續研究。因此，穩定性評價是處方篩選和優化的重要内容。如果在處方篩選優化時不進行穩定性評價，可能會由于處方篩選研究不充分，選定處方藥品的質量和穩定性存在問題，導緻研究工作失敗。為便于在較短時間完成對不同處方的質量和穩定性評價，除《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》推薦的影響因素試驗的條件外，也可以選擇50℃等更高溫度進行加速試驗，直到可以區分不同處方的質量和穩定性的差異。

5、輔料相容性試驗中，如果制劑處方中含有多種輔料，可以将輔料混合在一起進行相容性試驗嗎？

答：輔料相容性試驗一般原則和方法可以按照《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》進行。

對于仿制制劑而言，國外已上市藥品說明書中記載的處方的輔料組成是重要的參考信息；對于已上市藥品說明書記載的處方未使用的輔料，建議進行輔料相容性試驗，宜将每種需要考察的輔料與藥物單獨混合後進行相容性試驗，以便發現藥物－輔料存在的相互作用，考察指标除觀察外觀性狀外，一般還應有色譜方法的指标。

6、如果已批準上市的小容量注射劑滅菌工藝不是終端滅菌，仿制時是否仍然需要提交充分的依據證明該制劑不能采用終端滅菌工藝？是否需要與原研的小容量注射劑進行穩定性對比試驗？

答：如果無法獲得可靠資料證明原研的小容量注射劑采用的滅菌工藝不是終端滅菌，在仿制該小容量注射劑時需要按照局發布的《化學藥品注射劑基本技術要求》，對注射劑滅菌工藝進行研究和選擇：（1）應采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F0≥12），如産品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F0<12)，但均應保證産品滅菌後的SAL不大于10-6。（2）如産品不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。（3）如有充分的依據證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生産工藝，相關技術要求同凍幹粉針劑。

鼓勵對仿制品和原研的小容量注射劑進行穩定性對比試驗，觀察雜質的變化幅度和雜質種類的差異。但需要注意的是，對比研究采用的有關物質檢查方法需靈敏、專屬、可靠，可以準确檢出和定量存在的雜質。

處方篩選和優化研究需要對兩個以上選定的處方進行穩定性評價，此時對兩個選定的處方與原研的小容量注射劑同時進行短時間極端條件下的穩定性評價，觀察兩個選定的處方與原研的小容量注射劑的雜質、含量等變化趨勢，對判定最終确定處方是否能達到和原研的小容量注射劑質量一緻是有幫助的。

7、如有文獻報道某藥物有關物質中有一雜質是在體内代謝生成，請問該雜質的限度如何定？定多少合适？

答：如果有可靠文獻報道該雜質系人體代謝産物，其限度的确定并不需要從安全性方面進行論證，限度設定時主要考慮批分析數據、穩定性研究數據。具體限度的确定因藥物而異，但應能保證批間藥品質量的一緻性，且得到批分析數據、穩定性數據的支持。

8、在雜質檢查（HPLC法）中，當雜質個數與雜質檢出量在不同檢測方法中有沖突時，例如，一種方法雜質個數多，但檢出總量少（如0.5％），另一種方法雜質檢出個數少，但檢出總量多（如1％），是以雜質個數為準，還是以雜質總量為準呢？

答：雜質檢查方法應能充分、準确地測定出藥品中可能存在的雜質及其含量，當一種方法不能滿足要求時，應考慮多種方法的互補。問題中所述兩種方法如均采用主成份自身對照法計算，則可以看出第一種方法對雜質的分離效能比較高，但有可能低估了雜質含量，而第二者方法對雜質未能充分分離，但可能有利于某些特定雜質的檢查。如果第一種方法檢出的雜質涵蓋了其他方法所能檢出的雜質，則應以該方法為基礎做進一步的優化，例如對檢測波長做進一步的考察，采用雜質對照品法或加校正因子的主成分自身對照法計算等。如果對于某些特定雜質，第一種方法無法檢出或檢測靈敏度無法滿足要求時，則應考慮采用其他補充方法對這些雜質進行檢查。

9、溶出曲線在什麼情況下做一個介質條件下的數批研制品與被仿産品的溶出曲線對比，什麼情況下需在幾個介質中進行樣品與被仿産品的溶出曲線對比？

答：通常情況，與被仿産品的溶出曲線對比均應在多種溶出條件下進行，以有效降低生物不等效的風險。應比較研制産品與被仿産品的溶出相似程度，如符合相關前提條件可用f2因子法進行比較。

10、包衣片劑，如包衣後溶出研究顯示符合要求，是否可以不做包衣前溶出比較？

答：此問題涉及到制劑處方工藝的研究系統性方面。包衣工藝通常會對産品的崩解和溶出有一定的影響，即使采用常規的胃溶性包衣材料，也會在一定程度上延緩崩解和溶出時間，因此應結合包衣前後的溶出度比較來判斷包衣材料選擇是否合理、包衣厚度是否适當等，根據溶出變化情況進行處方工藝調整，而不是僅僅看到包衣後符合自己的設定的一個溶出度限度或者僅僅是藥典的溶出最低限度。其中區别在于前者以溶出度為關鍵指标來篩選最優的工藝，并在工藝确定後将合理的溶出度限度訂入質控标準；而後者僅是将溶出度當作一個質檢項目來完成，隻要滿足預先的限度設定即可，不能對處方工藝任何一步的調整是否合理提供支持。顯然，前者是一種合理的做法，其他關鍵質控指标和處方工藝的關系也是如此。

11、所提到的各類特殊輔料（抑菌劑、抗氧劑、增溶劑、螯合劑以及穩定劑等）是否都要檢測？限度如何确定？

答：根據ICH Q6A以及我國國食藥監注[2008] 7号文“化學藥品注射劑基本技術要求（試行）”的有關要求，需對抑菌劑、抗氧劑進行定量檢查。增溶劑、螯合劑以及穩定劑建議開展研究，今後在時機成熟時将會對其定量檢查提出要求。限度應根據處方研究結果以及效能試驗結果确定。以抑菌劑為例，其抑菌作用可能受到制劑中其他成份的增強或削弱，可參考USP、EP等微生物挑戰性試驗方法，測定抑菌劑在具體品種中抑菌效果，确定既能有效抑菌又可以使産品安全性得到保證的最低濃度。

12、是否對合成工藝中涉及到的所有一類溶劑均要訂入質量标準，無論哪一步使用？對2類溶劑，如果不是用于合成的最後3步，并且幾批的測定結果均是未檢出，該2類溶劑是否可不訂入質量标準？

答：第一類溶劑毒性較大，在确定合成路線時，應避免使用。但為了生産一種臨床急需、有特殊療效的藥品而不得不使用時，則需要嚴格控制殘留量，無論任何步驟使用，均需進行殘留量檢測。第二類溶劑和第一類溶劑相比毒性較小，但在沒有得到确切的中試或工業化生産規模産品的研究結果前，應結合指導原則要求在質量标準中全面訂入殘留溶劑檢查項。當有充分的批分析數據支持時，再考慮從質量标準中删除。需要注意的是，僅依據3批小規模生産樣品的檢測結果通常不足以支持2類溶劑不訂入質量标準。

13、回收率可分為相對回收率和絕對回收率，那麼在确證分析方法時，以哪個回收率作為确證的指标，再者回收率在多少範圍内認為是可接受的？

答：絕對回收率（又稱提取回收率）考察測定結果與“真值”的接近程度，從生物樣本基質中回收得到目标物質的響應值除以純标準品産生的響應值即為分析物的絕對回收率。應選用高、中、低三種濃度分别進行考察，絕對回收率一般要求在50%~80%；相對回收率（又稱方法回收率），從生物樣本基質中回收得到目标物質的響應值除以加入到生物基質中已知量的标準品産生的響應值即為分析物的相對回收率。該評價指标已扣除了目标藥物在樣品的前處理過程損失而造成的系統誤差。高、中濃度點測得的相對回收率應在85~115%，低濃度（定量限）應在80~120%。在血藥濃度監測、生物利用度研究、藥代動力學參數的确定以及藥物的分布等方面的研究，更關注的是絕對回收率，而在進行生物等效性研究時更關注的是相對回收率指标。

14、兩個相同項目連續檢測時，等效性的方法學驗證是否可做一套，公用一套方法學？

答：如果兩個試驗的生物樣本檢測在同一實驗室中連續進行，方法學驗證可以公用，但方法學質控的内容應随行考察。

15、在方法學驗證研究時，FDA在對反複凍融和長期考察中，可以用低、高兩種濃度考察（不用考察中濃度），我國的研究中采用此法可以嗎？

答：穩定性試驗的目的是保證檢測結果的準确性和重現性，保證檢測的結果為該時間點生物介質中待測物的真實濃度，保證在儲存和試驗、檢測過程中不會随時間的變化而改變。因此選取的濃度點越多，越能反映穩定性的真實情況。目前我國的指導原則雖未明确對濃度設置的要求，但應以達到穩定性試驗的目的為準，國外技術指導原則可以作為研究的參考。

16、關于免做生物等效性試驗問題。

答：對于仿制藥如申請豁免生物等效性試驗，應提供充分的理由，例如從制劑特點、活性成分的溶解度、多種溶出介質中的溶出曲線比較研究結果、藥代動力學特征、藥物的治療窗、藥物吸收量波動對臨床療效和安全性的影響等多方面進行論證。一般而言，審評中會根據産品的具體情況和所提供依據的程度以及同品種的情況，決定是否可以免做生物等效性試驗。

17、目前的仿制藥要求與原研産品一緻，那麼原研産品怎麼确定？

答：在本次研讨班中所定義的原研産品，是指全球基于系統開發研究結果的支持而最早上市的廠家所生産的産品，可以是進口藥，也可以是該廠在國内本地化生産的産品。

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