以EGFR-TKI和免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的新型抗腫瘤藥物，在晚期NSCLC中取得了巨大成功後，将探索推進至圍手術期治療。其中，ADAURA研究以其驚豔的數據，點燃了TKI在NSCLC輔助治療中的熱情，并于2020年9月在頂級期刊《新英格蘭醫學雜志》發表研究結果。然而，ADAURA研究真的那麼“完美”嗎？

簡單回顧ADAURA研究 [1]

ADAURA研究是一項雙盲、III期臨床試驗，共納入682名IB~IIIA期、EGFR突變陽性、腫瘤完全切除術後的NSCLC患者，按1:1随機分為兩組，分别接受奧希替尼或安慰劑3年。主要終點是II~IIIA期患者的DFS；次要終點包括全人群（IB~IIIA）的DFS、OS和安全性。

結果顯示，24個月時，II~IIIA期NSCLC患者中，奧希替尼組和安慰劑組的DFS率分别為90%和44%（HR=0.17，P＜0.001）。全人群中，奧希替尼組和安慰劑組的DFS率分别是89%和52%（HR=0.20，P＜0.001）。OS數據尚未達到。

II~IIIA期NSCLC患者中，奧希替尼組和安慰劑組的DFS。圖片來自：N Engl J Med. 2020; 383(18): 1711-1723.

基于此結果，奧希替尼被美國FDA和NMPA批準用于EGFR突變的NSCLC術後輔助治療，是首個成功納入NCCN指南推薦的NSCLC輔助靶向治療藥物。

然而，在ADAURA研究結果公布後，也陸續有不同的觀點出現，讨論點集中在兩點：1、DFS是否能轉化為OS獲益？2、可能存在的過度治療。

小編選擇了2021年5月發表在JAMA Oncology的觀點類文章（Why Not Adore ADAURA？）[2] 作為代表，并進行了内容整理與大家分享。

這篇文章的作者是來自美國希望之城綜合癌症中心（City of Hope Comprehensive Cancer Center）的Howard Jack West教授，以及加拿大女王大學（Queen’s University）腫瘤系的Bishal Gyawali教授。

Bishal Gyawali教授. 圖片來自網絡

稍微延伸一下，Bishal Gyawali教授可算的上是腫瘤點評屆的常客，包括JAMA Intern Med、Nat Rev Clin Oncol、Mayo Clin Proc等著名期刊上都有他的身影。其實，這也不是Bishal Gyawali教授第一次點評ADAURA研究了。2020年，他就在JCO雜志上發表過觀點：Lessons From ADAURA on Adjuvant Cancer Drug Trials：Evidence，Ethics，and Economics [3]。

讨論點1：僅改善DFS就夠了嗎？

合理的輔助治療可以改善早期NSCLC患者的長期生存。通過幾項前瞻性随機試驗，并顯示出OS獲益後，化療成為II~IIIA期NSCLC輔助治療的标準方案。ADAURA研究中使用了DFS作為主要終點，部分原因來自于乳腺癌臨床試驗中使用DFS作為療效評估指标的先例。

但是，DFS不應成為一種标準指标，尤其是治療包含了具有臨床意義的不良反應和成本。與晚期疾病相比，輔助治療的治療負擔更高，不良反應明确，而潛在的生存獲益需等待長期評估。術後長期給與靶向治療，取得DFS的顯著陽性結果并不令人驚訝。但是，它未能回答一個關鍵性問題：奧希替尼輔助治療的OS vs 複發後再給與奧希替尼的OS？

CTONG ADJUVANT研究（吉非替尼 vs 化療）、OPTIMAL研究（厄洛替尼 vs 化療）中，盡管替代終點有顯著獲益，最終均未轉化為OS獲益。因此，ADAURA研究DFS的顯著獲益并不能代表OS獲益。

讨論點2：納入人群的特征

值得注意的是，随機分組前，并未要求患者必須接受過輔助化療，實際上有45%的入組患者未接受過輔助化療。此外，對于已切除IIIA期N2淋巴結陽性的患者，需未接受過輔助放療，盡管已有證據顯示輔助放療能讓這部分患者獲益。準确的腫瘤分期細節還未公布，如果未進行規範的縱膈分期、正電子發射斷層掃描（PET）和電子計算機斷層掃描（CT），可能高複發率會伴随而來。

讨論點3：潛在的過度治療

評估該研究的長期獲益需要3年，提示奧希替尼可能隻是抑制而不是治愈患者。此外，長期使用奧希替尼可能會導緻獲得性耐藥，并影響總生存期。要回答這個問題，還是需要比較：奧希替尼輔助治療 vs 複發後接受奧希替尼治療。

我們還需考慮這一策略的社會經濟成本。在美國，每位患者每年的治療費用将超過20萬美元，這是一種經濟負擔，尤其在複發風險較低的患者（例如：IB期）。亞組分析顯示，這部分患者的HR相對沒有那麼顯著（DFS HR=0.50），這些患者中的大多數已經治愈，過度治療的社會代價是高昂的。當然，讨論經濟成本效應的前提是，ADAURA研究需顯示出明确統計學意義的OS獲益。

作者犀利的總結

ADAURA研究目前尚沒有提供給我們期望看到的數據。臨床試驗旨在真正解決臨床的關鍵問題。或者，也可以把這個責任推給參與臨床試驗設計的藥企，是實現銷售的最大化，而不是我們希望的幫助患者。

奧希替尼銷售數據. 數據來自：醫藥魔方NextPharma數據庫

寫在最後：靶向藥物方面，除了ADAURA研究，阿美替尼、埃克替尼、阿來替尼都在進行NSCLC的輔助治療研究。ICIs方面，1月10日默沙東宣布Keynote-091研究（帕博利珠單抗作為IB~IIIA期NSCLC的術後輔助治療）達到DFS的主要終點。納武利尤單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、卡那奴單抗也均在進行輔助治療的臨床研究。JAMA Oncology這篇文章中提出的讨論點，可能對它們來說也同樣适用。

參考文獻

1、Yi-Long Wu, et al. N Engl J Med. 2020; 383(18): 1711-1723.

2、Howard Jack West, Bishal Gyawali. JAMA Oncol. 2021; 7(5): 677-678.

3、Bishal Gyawali, Howard Jack West. J Clin Oncol. 2021;39(3): 175-177.

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