蛋白質的生物合成
一．蛋白質生物合成(protein biosynthesis)也稱翻譯(translation)，是生物細胞以mRNA為模闆，按照mRNA分子中核苷酸的排列順序所組成的密碼信息合成蛋白質的過程。将核酸中 4 種核苷酸序列編碼的遺傳信息，通過遺傳密碼破譯的方式解讀為蛋白質一級結構中20種氨基酸的排列順序。蛋白質生物合成是基因表達的最終階段。
1.反應過程：氨基酸的活化，肽鍊的生物合成（起始、延長和終止），肽鍊形成後的加工和靶向輸送。
2.生物學意義：蛋白質合成在細胞生命過程中有至關重要的核心作用（生命必需和藥物作用靶點）。
二．蛋白質生物合成體系：
1.基本原料:20種編碼氨基酸。
2.三種RNA:mRNA---模闆; tRNA ---适配器；核蛋白體---裝配機。
3.主要酶和蛋白質因子:氨基酰-tRNA合成酶、轉肽酶、起始因子、延長因子、釋放因子等。
4.能源物質:ATP、GTP。
5.無機離子:Mg2 、K 。
三．mRNA的基本結構。
1.組成：5’-端非翻譯區、開放閱讀框架、3’-端非翻譯區。
原核生物
真核生物
mRNA
一條mRNA編碼幾種蛋白質（多順反子）
一條mRNA編碼一種蛋白質（單順反子）
轉錄後很少加工
轉錄後進行首尾修飾及剪接
轉錄、翻譯和mRNA的降解可同時發生
mRNA在核内合成，加工後進入胞液，再作為模闆指導翻譯
核蛋白體
30S小亞基＋50S大亞基 ↔ 70S核蛋白體
40S小亞基＋60S大亞基 ↔ 80S核蛋白體
起始階段
起始氨基酰-tRNA為fMet-tRNAfMet
起始氨基酰-tRNA為Met-tRNAiMet
核蛋白體小亞基先與mRNA結合,再與fMet-tRNAfMet結合
核蛋白體小亞基先與Met-tRNAiMet結合，再與mRNA結合
mRNA中的S-D序列與16S rRNA 3¢-端的一段序列結合
mRNA中的帽子結構與帽子結合蛋白複合物結合
3種IF參與起始複合物的形成
有至少10種eIF參與起始複合物的形成
延長階段
延長因子為EF-Tu、EF-Ts和EF-G
延長因子為eEF-1α、eEF-1βγ和eEF-2
終止階段
釋放因子為RF-1、RF-2和RF-3
釋放因子為eRF
二十一.多肽鍊折疊為天然構象的蛋白質：新生肽鍊的折疊在肽鍊合成中、合成後完成，新生肽鍊N-端在核蛋白體上一出現，肽鍊的折疊即開始。可能随着序列的不斷延伸肽鍊逐步折疊，産生正确的二級結構、模序、結構域到形成完整空間構象。一般認為，多肽鍊自身氨基酸順序儲存着蛋白質折疊的信息，即一級結構是空間構象的基礎。細胞中大多數天然蛋白質折疊都不是自動完成，而需要其他酶和蛋白質輔助。
1. 分子伴侶：分子伴侶是細胞内一類可識别肽鍊的非天然構象、促進各功能域和整體蛋白質的正确折疊的保守蛋白質。功能為①封閉待折疊蛋白質的暴露的疏水區段②創建一個隔離的環境，可以使蛋白質的折疊互不幹擾③促進蛋白質折疊和去聚集④遇到應激刺激，使已折疊的蛋白質去折疊。分為核糖體結合性（觸發因子、新生鍊相關複合物）和非核糖體結合性。熱休克蛋白(HSP)：熱休克蛋白屬于應激反應性蛋白質，高溫應激可誘導該蛋白質合成。熱休克蛋白可促進需要折疊的多肽折疊為有天然空間構象的蛋白質。包括HSP70、HSP40和GrpE三族。人類細胞中HSP蛋白質家族可存在于胞漿、内質網腔、線粒體、胞核等部位，涉及多種細胞保護功能：如使線粒體和内質網蛋白質保持未折疊狀态而轉運、跨膜，再折疊成功能構象；通過類似上述機制，避免或消除蛋白質變性後因疏水基團暴露而發生的不可逆聚集，以利于清除變性或錯誤折疊的多肽中間物等。
伴侶蛋白：伴侶蛋白是分子伴侶的另一家族，如大腸杆菌的Gro EL和Gro ES（真核細胞中同源物為HSP60和HSP10）等家族。其主要作用是為非自發性折疊蛋白質提供能折疊形成天然空間構象的微環境。Gro EL與Gro ES的結構特征。
2. 蛋白質二硫鍵異構酶（PDI）：多肽鍊内或肽鍊之間二硫鍵的正确形成對穩定分泌型蛋白質、膜蛋白質等的天然構象十分重要，這一過程主要在細胞内質網進行。二硫鍵異構酶在内質網腔活性很高，可在較大區段肽鍊中催化錯配二硫鍵斷裂并形成正确二硫鍵連接，最終使蛋白質形成熱力學最穩定的天然構象。3. 肽-脯氨酰順反異構酶（PPI）：多肽鍊中肽酰-脯氨酸間形成的肽鍵有順反兩種異構體，空間構象有明顯差别。肽酰-脯氨酰順反異構酶可促進上述順反兩種異構體之間的轉換。肽酰-脯氨酰順反異構酶是蛋白質三維構象形成的限速酶，在肽鍊合成需形成順式構型時，可使多肽在各脯氨酸彎折處形成準确折疊。二十二.蛋白質一級結構修飾主要是肽鍵水解和化學修飾。
1. 肽鍊末端的修飾。N-端修飾：原核生物是N-甲酰甲硫氨酸，真核生物是甲硫氨酸，加工切除（甲酰基酶或氨基肽酶）；真核生物有50%的蛋白質存在N-端氨基酸的乙酰化。C-端修飾：可能存在修飾。2. 個别氨基酸的共價修飾。糖基化：天冬酰胺、絲氨酸、蘇氨酸等；羟基化：膠原中的賴氨酸、脯氨酸等；甲基化：谷氨酸、精氨酸、天冬酸；磷酸化：絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、代謝酶、CTD；二硫鍵形成：分泌性蛋白；親脂性修飾：一些跨膜蛋白，如G蛋白、Ras蛋白，進行疏水性脂鍊的修飾。3. 水解加工可生成具有生物活性的蛋白質或多肽。二十三.空間結構的修飾。
1. 通過非共價鍵亞基聚合形成具有四級結構的蛋白質。具有四級結構的蛋白質由兩條以上的肽鍊通過非共價鍵聚合，形成寡聚體。2. 輔基連接後形成完整的結合蛋白質。結合蛋白質合成後都需要結合相應輔基，才能成為具有功能活性的天然蛋白質。二十四. 蛋白質在核蛋白體上合成後，必須被分選出來，經過複雜機制定向輸送到最終發揮生物功能的細胞靶部位，這一過程稱為蛋白質的靶向輸送。蛋白質的靶向輸送與翻譯後修飾過程同步進行。新生蛋白質的去向：細胞液、細胞器、細胞外。
二十五.靶向輸送的蛋白質N-端存在信号序列。
1.所有靶向輸送的蛋白質結構中存在分選信号，主要是N末端特異氨基酸序列，可引導蛋白質轉移到細胞的适當靶部位，這類序列稱為信号序列(signal sequence)。
2.信号序列是決定蛋白質靶向輸送特性的最重要元件，提示指導蛋白質靶向輸送的信息存在于蛋白質自身的一級結構中。
3.信号肽：N-端含1個或幾個帶正電荷的堿性氨基酸殘基，如賴氨酸、精氨酸；
中段為疏水核心區，主要含疏水的中性氨基酸，如亮氨酸、異亮氨酸等；C-端加工區由一些極性相對較大、側鍊較短的氨基酸組成，緊接着是被信号肽酶裂解的位點。
3. 核定位序列（NLS）：靶向輸送到細胞核的蛋白質其多肽鍊内含有特異信号序列，其為含4～8個氨基酸殘基的短序列，富含帶正電荷的賴氨酸、精氨酸和脯氨酸，可位于肽鍊的不同部位，而不隻在N末端。不同的NLS間未發現共有序列； 在蛋白質進核定位後，NLS不被切除。二十六.分泌型蛋白質由分泌小泡靶向輸送至胞外。核蛋白體上合成的肽鍊先由信号肽引導進入内質網腔并被折疊成為具有一定功能構象的蛋白質，在高爾基複合體中被包裝進分泌小泡，轉移至細胞膜，再分泌到細胞外。
二十七.蛋白質6-磷酸甘露糖基化是靶向輸送至溶酶體的信号。
二十八.靶向輸送至内質網的蛋白質C-端含有滞留信号序列。與分泌型蛋白質一樣，内質網中的駐留蛋白質先經粗面内質網上的附着核蛋白體合成并進入内質網腔，然後随囊泡輸送到高爾基複合體。但是，内質網蛋白質多肽鍊的C-端含有滞留信号序列，可與相應受體結合。在高爾基複合體上，内質網蛋白質通過其滞留信号序列與受體結合後，随囊泡輸送回内質網。
二十九.質膜蛋白質的靶向輸送由囊泡轉移到細胞膜。質膜蛋白質合成時在粗面内質網上的跨膜機制與分泌型蛋白質的跨膜機制相似，但是，質膜蛋白質的肽鍊并不完全進入内質網腔，而是錨定在内質網膜上；不同類型的跨膜蛋白質以不同的形式錨定于膜上。
三十.線粒體蛋白質以其前體形式在胞液合成後靶向輸入線粒體。絕大部分線粒體蛋白質是由核基因組編碼、在胞液中的遊離核蛋白體上合成後釋放、靶向輸送到線粒體中的。線粒體蛋白以前體形式在胞液合成後輸送至線粒體，在線粒體内折疊成有功能的蛋白質。需要導肽（新生蛋白N-端一段大約20～80個氨基酸的肽鍊, 通常帶正電荷的堿性氨基酸(特别是精氨酸和賴氨酸)含量較為豐富）。
三十一.細胞核蛋白質在胞液中合成後經核孔靶向輸送入核。
三十二.許多抗生素通過抑制蛋白質生物合成發揮作用。
1. 抗生素(antibiotics)：一類由某些真菌、細菌等微生物産生的藥物，有抑制其他微生物生長或殺死其他微生物的能力，對宿主無毒性的抗生素可用于預防和治療人、動物和植物的感染性疾病。2. 分為影響翻譯起始的抗生素與影響翻譯延長（幹擾進位、引起讀碼錯誤、影響肽鍵形成、影響轉位）的抗生素。三十二.其他幹擾蛋白質生物合成的物質：
1. 毒素：白喉毒素（作為一種修飾酶，可使eEF-2發生ADP糖基化共價修飾，生成eEF-2腺苷二磷酸核糖衍生物，使eEF-2失活）、蓖麻蛋白（A鍊是一種蛋白酶，可作用于真核生物核蛋白體大亞基的28S rRNA，催化其中特異腺苷酸發生脫嘌呤基反應，使28S rRNA降解，使核蛋白體大亞基失活；B鍊對A鍊發揮毒性具有重要的促進作用，且B鍊上的半乳糖結合位點也是毒素發揮毒性作用的活性部位）。2. 幹擾素（IFN) ：是真核細胞被病毒感染後分泌的一類具有抗病毒作用的蛋白質，可抑制病毒的繁殖。可分為α-（白細胞）型、β-（成纖維細胞）型和γ-（淋巴細胞）型三大類，每類各有亞型，分别具有其特異作用。幹擾素在某些病毒雙鍊RNA存在時，能誘導特異的蛋白激酶活化，該活化的蛋白激酶使eIF-2磷酸化而失活，從而抑制病毒蛋白質合成；能與雙鍊RNA共同活化特殊的2ˊ-5ˊ寡聚腺苷酸（2ˊ-5ˊA）合成酶，催化ATP聚合，生成單核苷酸間以2ˊ-5ˊ磷酸二酯鍵連接的2ˊ-5ˊA，經2ˊ-5ˊA活化核酸内切酶RNase L，後者可降解病毒mRNA，從而阻斷病毒蛋白質合成。
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