二代測序（NGS）技術在基因測序深度和測序精度方面突飛猛進，為精準醫學的發展提供了重要的工具支持。2012年，美國華盛頓大學的研究人員開發了一種新型的基因測序技術，該技術被命名為[Duplex sequencing]（暫譯為雙重測序）。顧名思義，雙重測序就是對DNA的雙鍊分别進行獨立的标記和測序，然後比對兩條鍊中每一段的序列。由于DNA雙鍊的互補性，真實的突變應同時發生于兩條鍊的同一位置，而某個突變僅存在于一條鍊則被認為是測序錯誤，這樣就能顯著地減少假陽性突變的出現，并将測序精度推向很高的水平。

雙重測序技術可以檢測到極稀少的突變，理論上對一個細胞的全基因組進行精确測序而不出現一個錯誤。

華盛頓大學的這項雙重測序技術近幾年不斷完善，并在PNAS、Nature Protocols等雜志發表了一系列成果，檢測精度目前無人能及。研究團隊在卵巢癌探索了雙重測序的檢測能力，旨在确認其能否檢測到高級别漿液性卵巢癌（HGSOC）患者腹水中極少量的癌細胞，這也是該技術首次應用于人類腫瘤組織。研究結果2016年5月5日在線發表于Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）雜志。

該研究使用雙重測序技術分别在17例HGSOC女性患者和20例健康女性的腹腔液樣本中檢測TP53突變。P53是抑癌基因，該基因突變後導緻所編碼的蛋白喪失重要的細胞增殖調控作用。TP53突變在惡性腫瘤中普遍存在，HGSOC中該基因突變率高達96%。

（圖片來自研究者之一Elizabeth Swisher，深棕色染色代表HGSOC細胞中突變型TP53表達蛋白）

◆對于HGSOC患者，雙重測序在16例腹腔液中檢測到TP53突變，占94%（檢測精度為1突變/24736基因組）。

◆對于所有參與者，雙重測序在35例腹腔液标本中都檢測到了極低頻率的TP53突變，而卵巢癌患者中TP53突變豐度高于正常健康人。

◆雙重測序在15例健康女性血液中也檢測到低頻率TP53突變，可能與衰老相關。

研究者表示，下一步将擴大參與者人群，探究低頻基因突變在癌症和衰老中的特點。

結語

該研究證實了雙重測序對極少量腫瘤細胞的強大檢測能力，也揭示了正常組織普遍存在極低頻率的TP53突變，說明當檢測精度足夠高的時候，幾乎所有人體内都能發現癌症相關基因突變。

另一方面，這項研究對精準醫學提出了新的問題。如果臨床醫生試圖通過基因測序發現腫瘤，那麼如何正确識别正常組織中普遍存在的低頻率癌症相關突變。未來可能需要建立癌症基因突變負荷标準或門檻，将癌變從正常的身體機能退化中鑒别出來。

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