抗生素耐藥性正日益成為影響全球人口健康的巨大威脅。有調查預測，如果這個問題得不到有效遏制，到2050年将有累計3億人死于抗生素耐藥，這比癌症死亡更可怕。

然而由于存在科學障礙以及投資回報降低等因素，抗生素的研發進展非常緩慢，遠遠跟不上抗生素耐藥發展的步伐，因此，對不會直接導緻耐藥性的新型抗感染藥物的需求變得前所未有的迫切。

近日，來自慕尼黑工業大學和Helmholtz感染研究中心的科學家們通過對一種已批準上市的抗癌藥物進行化學修飾，獲得了一種對多重耐藥菌，包括超級細菌中的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和抗萬古黴素腸球菌（VRE）有效的新型抗生素PK150。實驗表明，PK150能顯著降低小鼠血流感染模型中的細菌負荷，且不會誘導實驗室培養的細菌産生耐藥性。相關研究成果于12月16日發表在 Nature Chemistry 上 [1]。

圖片來源：Nature Chemistry [1]

目前對細菌感染的治療受到了多重耐藥菌急劇增加的挑戰。除了革蘭氏陰性多重耐藥菌引起的感染外，革蘭氏陽性菌，如金黃色葡萄球菌（尤其是MRSA，對多種抗生素耐藥），仍然是醫療相關感染的首要原因之一，在藥物開發中具有高度優先地位。

幾乎所有上市的抗生素都靶向細菌細胞壁生物合成、膜完整性、DNA合成或蛋白質生物合成，但細菌已經發展出一系列的耐藥機制，幾乎可以阻撓每一種藥物的研發。而測試已被批準用于其他适應症的藥物是否具有潛在抗菌作用，是開發新型抗菌藥物的一個有希望的策略。

領導該研究的 Stephan A. Sieber 博士表示：“我們的研究重點是一類叫做激酶的人體蛋白質，它有許多商用抑制劑可供篩選研究。針對關鍵的細菌激酶的藥物開發仍處于初級階段，大量原本用于抗癌的激酶抑制劑正等待進行細菌測試。”

Stephan A. Sieber博士（圖片來源：慕尼黑工業大學官網）

在篩選了232種商用激酶抑制劑後，Sieber團隊最終确定将索拉非尼作為研究對象。索拉非尼是一種已上市的新型多靶向性抗癌藥，也是多種激酶抑制劑，先前有研究表明其對 MRSA有效。

為了達到更強大的抗菌效果，研究人員對索拉非尼分子進行了化學修飾。在幾十個合成分子中，PK150被發現對 MRSA的療效是索拉非尼本身的10倍。而且，與索拉非尼不同，PK150還可以殺死對萬古黴素耐藥的超級細菌VRE（目前對其有效的抗生素很少）。此外，與萬古黴素或利奈唑胺相比，新的分子結構對金黃色葡萄球菌更有效，在PK150治療24小時後細菌生物膜減少了80%。

文章的作者之一Dietmar Pieper博士對此感歎道：“MRSA感染通常是慢性的，因為細菌可能會休眠。而PK150甚至可以殺死這類細菌以及被生物膜保護的細菌。”

對PK150的進一步研究雖然沒有确定任何已知激酶作為新藥靶點，但證明了在許多潛在靶點中，PK150幹擾了細菌甲萘醌（對細菌呼吸和能量代謝至關重要）的合成，使其蛋白質（包括自溶素）分泌失調，影響細胞壁生物合成，最終導緻細胞破裂。與其他幹擾細胞壁形成的抗生素（如青黴素、甲氧西林）相比，這一作用是間接的。

Sieber強調：“由于分子的化學改變，PK150不再與人類激酶結合，而是特異性地針對細菌的靶點。”

小鼠血流感染模型實驗顯示，接受PK150治療的小鼠肝髒和心髒中的甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）減少了大約100倍。此外，與市場上的以左氧氟沙星（LVX）為基準對照的抗生素相比，PK150不僅具有同等效力，而且顯示出長達兩天的便利給藥間隔和良好的生物利用度。

在耐藥性方面，PK150也有絕佳表現。雖然葡萄球菌會迅速對其他抗生素産生耐藥性，但研究人員沒有在實驗室培養的細菌中發現對PK150的任何耐藥性。對照組抗生素氧氟沙星（OFL）和索拉非尼（SFN）在幾次傳代後抗菌活性迅速下降，但PK150在整個研究過程中仍然保持活性。

傳代過程中的耐藥性變化。以OFL為陽性對照。MIC：最小抑菌濃度。圖片來源：Nature Chemistry[1]

總結來說，由抗癌藥物衍變而來的新型抗生素PK150不僅能有效對抗多種超級細菌，在小鼠多種組織中顯著降低細菌負荷，還能避免誘導細菌耐藥性，給藥便利，具有良好的生物利用度，值得期待。

目前Sieber團隊正在進一步優化PK150的溶解度、毒性和抗菌譜等，以進一步開發這種潛在候選藥物在臨床前疾病模型中的抗菌潛力。

小結

藥物：抗生素

雜志：Nature Chemistry

亮點：來自慕尼黑工業大學等機構的研究人員通過對上市抗癌藥索拉非尼進行化學修飾得到的一種超級抗生素PK150能有效對抗包括 MRSA和VRE等的超級細菌。此外， PK150顯示出長達兩天的便利給藥間隔和良好的生物利用度，且對實驗室培養的細菌不會誘導任何耐藥性。目前，該藥物還在不斷優化中，以進一步開發其在臨床前疾病模型中的抗菌潛力。

相關論文：

[1] Philipp Le et al. Repurposing human kinase inhibitors to create an antibiotic active against drug-resistant Staphylococcus aureus, persisters and biofilms. Nature Chemistry (2019).

參考資料：

1# Anticancer Drug Chemically Morphed into Antibiotic against Superbug

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