編者按：2022年6月9~17日，第27屆歐洲血液學年會(EHA)将于奧地利維也納隆重召開，作為一年一度的血液學領域的學術盛會，本屆EHA大會可謂精彩紛呈，在諸多細分的疾病領域中湧現了頗多亮點和進展。在原發免疫性血小闆減少症(ITP)領域，血小闆生成素受體激動劑(TPO-RA)的治療地位逐漸提升，同時也成為研究的熱點之一。來自中國醫學科學院血液病醫院張磊教授的團隊一項真實世界的研究(P1641)入選了本次EHA，旨在評估艾曲波帕在成人ITP中的療效及安全性，探索艾曲波帕成功停藥的可能性及其臨床預測因素。為了深入了解該研究，《腫瘤瞭望》特邀張磊教授對該研究進行了深入解讀和分析，現整理如下。

ELTROMBOPAG TREATMENT, OUTCOMES AFTER DISCONTINUATION IN ADULT PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA, AND EXPLORATION OF POTENTIAL PREDICTIVE FACTORS: A REAL-WORLD CLINICAL EXPERIENCE

研究背景

原發免疫性血小闆減少症（primary immune thrombocytopenia, ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，其特征是血小闆自身抗體和/或特異性靶向血小闆/巨核細胞抗原的抗血小闆自身抗體和/或 T細胞介導的血小闆破壞加速和生成受損。ITP的緻病機制複雜，目前尚未闡明。

血小闆生成素受體激動劑（TPO-RA），包括艾曲波帕，羅米司亭和其他新近獲批的藥物，可以激活巨核細胞上的TPO受體（MPL）以刺激血小闆産生。盡管十多年來，TPO-RA在臨床實踐中被廣泛應用，但仍有一些醫學問題尚未解決。我們開展一項大型觀察性隊列研究，以評估真實世界臨床實踐中艾曲波帕治療成人ITP的有效性和安全性，同時分析初始給藥方案與療效的相關性及反應的預測因素，探索艾曲波帕成功停藥的可能性及其臨床預測因素。

研究方法

該研究回顧性評估了244例成年原發性 ITP 患者。所有患者均在2016年1月至2020年10月期間住院，并接受艾曲波帕治療。初始日劑量分别為：20例患者25mg（8.2%），129例（52.9%）為50mg，95例（38.9%）為75mg。定期評估所有患者的艾曲波帕治療的有效性、安全性和耐受性，并根據血小闆計數調整治療劑量。停用艾曲波帕的時間由醫生依據治療決策自行決定。依據美國國家癌症研究所不良事件（AE）通用術語标準5.0版（CTCAE）對使用艾曲波帕的AE進行了評估和分類。

療效

總體緩解率為76.6%（187/244），其中10.7%（26/244），20.1%（49/244），45.9%（112/244）分别達到R1，R2和R3。中位反應時間（TTR）為5天（IQR：3-11），見表1。

* Among patients who achieved response; R1: 30-49, R2: 50-99, R3: ≥100×109/L.

療效預測及艾曲波帕成功停藥的預測

多變量分析顯示，充分療效反應的顯著預測因素包括：女性（p=0.0377）、較少的既往ITP治療（p=0.0103）、較少的聯合用藥（p=0.0328）、較低的最大劑量（p=0.0041）和較高的naive Treg/T cell比率（p=0.0120）。基線巨核細胞計數越高，TTR越低，相關性越高（p=0.022），而巨核細胞計數與反應之間無顯著相關性（p=0.894）。有29例患者（35.8%）在停用艾曲波帕後觀察到藥後的持續反應（sustained response off-treatment SRoT），中位維持反應持續時間為12.6個月（IQR：6-18）。多變量分析顯示，反應程度是SRoT的預測因素（p = 0.0007，表4），其中R3（血小闆計數≥100×109/L）患者的SRoT率高達53.2%，見表2。

Table 2 Characteristics and Predictors of sustained response by multivariable analysis

結論

此項真實世界研究提供了艾曲波帕在ITP患者中的優化治療策略。我們建議對存在高出血風險的ITP患者使用較高的初始劑量，以獲得更好的短期反應且耐受性良好。早期接受艾曲波帕治療的ITP患者：既往治療的線數較少，聯合用藥較少，naive Treg/T cell比率較高，可能獲得足夠的反應。巨核細胞數量越多，達到療效反應越快。此外，我們鼓勵嘗試在達到穩定反應（血小闆計數≥100×109/ L）的患者中停用艾曲波帕。

研究者說

免疫性血小闆減少症 （ITP） 是成人和兒童常見的獲得性出血性疾病，抗體介導的血小闆破壞被認為是 ITP 發病機制的關鍵，導緻血小闆調理作用以及随後在脾髒和肝髒中的巨噬細胞清除。此外，自身抗體和自身反應性細胞毒性 T 細胞 （Tc）也可以與骨髓中的巨核細胞結合，抑制血小闆的産生。

ITP 的診斷缺乏“金标準”，仍基于臨床排除法，須除外其他原因所緻血小闆減少。國際和國内的ITP治療指南和專家共識均推薦TPO-RA用于ITP患者的二線治療。

東亞患者艾曲波帕血漿暴露增加，東亞洲人的最佳初始劑量仍然存在争議。此外，一些研究試圖調查可能影響TPO-RA治療反應的因素，尚無得出明确的結論；積極探索TPO-RA停藥後的持續反應SRoT，也是近年來研究熱點。幾項臨床研究表明，停用艾曲波帕後可能會出現持續反應，但需要可靠的因素來預測哪些患者可能獲得SRoT。

我們鼓勵存在高出血風險的ITP患者使用較高的初始劑量，并發現女性、早線（期）治療、naive Treg/T cell比率增高、巨核細胞數量等療效預測因子，并且建議在達到穩定反應（血小闆計數≥100×109/ L）的患者中逐漸減停艾曲波帕，以誘導獲得SRoT。

張磊

•醫學博士，主任醫師，博士生導師

•中國醫學科學院血液病醫院血液學研究所 副所院長

•國家血液系統疾病臨床研究中心 副主任

•實驗血液學國家重點實驗室 副主任

•中國醫學科學院基因治療重點實驗室 主任

•天津市血液病基因治療重點實驗室 主任

•天津市血液與再生醫學 理事長

•Global Medical Genetics 主編、中華血液學雜志編委

•“協和學者”特聘教授、 “津門醫學英才”

•從事出凝血疾病和血小闆疾病的診斷與治療。

•承擔國家及省部級科研項目課題15項，國際合作基金2項。在Lancet Haematology，Cell Stem Cell、Blood以及Leukemia等國内外知名專業期刊發表SCI論文百餘篇，申請專利4項。獲國家級獎1項，獲省部級獎4項。

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