情境記憶（contextual memories）的獲取需要海馬回路的工作。一旦獲得，在系統水平記憶鞏固期間，情境記憶在新皮質中逐漸成熟為穩定的形式。标準鞏固模型提出，情境記憶的長期存儲可能涉及新皮質回路中持久的突觸變化，從而使遠程記憶回憶較少依賴于海馬。然而，遠程情境記憶的突觸特異性底物尚未被識别。

前額葉皮層（PFC）中記憶印記神經元在學習過程中快速生成，随着時間的推移逐漸成熟，并在遠程記憶召回過程中重新激活。但PFC印記神經元如何在突觸水平上促進遠程記憶鞏固仍不清楚。

近日，美國加利福尼亞大學河濱分校Jun-Hyeong Cho團隊在Nature Neuroscience上發表研究，證明了遠程情境恐懼記憶的鞏固與前額葉皮層（PFC）中印記神經元之間的興奮性聯系的逐步加強相關，前額葉皮層神經元在學習過程中活躍，在遠程記憶召回過程中重新激活，而遠程記憶消散削弱了這些突觸聯系。

研究人員使用雜合Fos-iCreERT2小鼠來标記在情境恐懼調節（CFC）期間招募的神經元。同時，CFC期間活躍的神經元在c-Fos啟動子的控制下表達iCreERT2，這在4-OHT存在下誘導LoxP-STOP-LoxP序列的重組，導緻tdTomato（tdT）表達[Fig.1a,b]。CFC後四周，小鼠在情境A中表現出強烈的freezing行為，對遠程記憶召回期間活躍的神經元進行c-Fos免疫标記。

在mPFC的分區PL和基底外側杏仁核（BLA）中，CFC組中所有tdT 神經元中的tdT 細胞密度和c-Fos 比例均高于HC組，而c-Fos 細胞密度在各組之間沒有差異。這些結果表明，CFC招募了mPFC/PL和BLA神經元，這些神經元在遠程記憶回憶過程中比HC中活躍的神經元更有可能重新激活。

Figure 1 活性依賴性标記識别了mPFC印記神經元，其再激活導緻記憶召回

因為CREB對神經元可塑性至關重要，CREB抑制可能阻斷mPFC印記環路的增強，從而阻斷系統鞏固。研究人員在CFC後使用突變CREB（S133A）或MutCREB10抑制mPFC印記神經元中的CREB，結果發現突觸後mPFC神經元中MutCREB的表達阻止了mPFC印記環路的增強[Fig.2c,d]。

同時，CFC後mPFC印記神經元中MutCREB的過表達也抑制了遠程記憶召回[Fig.2e,f]，表明CREB在遠程記憶鞏固和/或召回中的關鍵作用。

Figure 2 mPFC印記環路的加強需要CREB

接下來，對CFC期間活躍的DG印記神經元進行了基因消融，并檢查了這如何影響遠程記憶召回期間mPFC印記神經元的再激活以及mPFC印記環路的增強。利用病毒策略在DG印記神經元表達tdT和taCasp3-TEVp，并經曆taCaspase-3介導的細胞死亡，導緻DG印記神經元的在CFC 28天後有效消融。

結果發現，CFC 28天後Casp3 組的小鼠表現出比無Caspase3（Casp3−）對照組的小鼠少得多的恐懼行為[Fig.3a-d]。在mPFC/PL和BLA中，Casp3 組中所有tdT 印記神經元中c-Fos 神經元的比例顯著低于Casp3-組[Fig.3e,f]，這表明當DG印記神經元被消融時，在遠程記憶召回期間印記神經元的再激活減少。

Figure 3 學習後DG印記神經元的消融抑制了記憶召回期間mPFC印記神經元的再激活

mPFC印記神經元如何激活BLA印記神經元以誘導遠程恐懼記憶召回。在mPFC印記神經元表達ChR2 -eYFP，BLA印記神經元表達tdT[Fig.4a-c]。通過電生理檢測突觸變化，發現mPFC印記神經元可以在遠程恐懼記憶召回期間有效地重新激活BLA印記神經元[Fig.4d,e]。

Figure 4 mPFC印記神經元在遠程恐懼記憶召回期間通過直接和間接途徑連接到BLA印記神經元

在遠程記憶召回期間，重新激活的mPFC印記神經元可能會招募在CFC期間不活躍的其他mPFC神經元，稱為“mPFC召回神經元”。通過ChR2 神經元代表mPFC印記神經元，而tdT /ChR2-神經元代表mPFC召回神經元，ChR2 神經元輸入的光刺激在tdT /ChR2– mPFC神經元中誘導谷氨酸能和單突觸EPSCs[Fig.8e]，表明mPFC召回神經元接受了mPFC印記神經元的興奮性輸入。

同時，mPFC召回神經元比其他神經元接收到更強的mPFC印記神經元的輸入[Fig.8f,g]。因此，在遠程記憶召回期間，重新激活的mPFC印記神經元可以有效地招募mPFC召回神經元[Fig.8h]。

Figure 5 在初始學習期間活躍的mPFC神經元與遠程記憶召回期間招募的mPFC神經強烈連接

在本研究中，研究人員證明了遠程情境記憶的長期存儲涉及mPFC印記神經元之間興奮性連接的累積性和突觸特異性增強，強調了持續的海馬活動在mPFC印記神經元成熟中的作用。

此外，mPFC印記環路的增強還可以促進mPFC印記神經元的同步活動，用于遠程記憶召回。總之，這篇研究報道了遠程情境記憶在新皮質中鞏固的新機制。

參考文獻：

Lee, Ji-Hye et al. “Neocortical synaptic engrams for remote contextual memories.” Nature neuroscience, 10.1038/s41593-022-01223-1. 23 Dec. 2022, doi:10.1038/s41593-022-01223-1

編譯作者：Young（brainnews創作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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