‍‍‍本文來自X-MOLNews‍‍‍‍‍‍‍

“構成動态化學”（Constitutional dynamic chemistry，CDC）涉及分子組分的動态重組，通過非共價相互作用或可逆共價鍵作用産生。動态共價化學（Dynamic covalent chemistry，DCC）是一種構建具有高度結構多樣性化合物的方法。符合可逆反應途徑DCC的代表性例子包括胺/羰基縮合反應、酯交換反應、二硫醚交換反應、肽交換反應、硼酸酯生成、烯烴複分解和Diels-Alder反應等。

近日，法國斯特拉斯堡大學（Université de Strasbourg）的Jean-Marie Lehn教授課題組在J. Am. Chem. Soc. 上發表文章，報道了巴比妥酸鹽衍生的Knoevenagel（Kn）化合物和亞胺之間的C=C/C=N鍵複分解反應。巴比妥酸鹽衍生的Kn化合物和亞胺在非極性溶劑、沒有催化劑時也能發生快速可逆的動态共價鍵C=C/C=N鍵交換。反應通過與四元氮雜環形成有關的有機複分解機理進行，活性中間體通過亞胺的C=N基團加成到Kn化合物的C=C鍵中。該研究為探索涉及（強）極化C=C鍵和各種亞胺的一系列動态體系開辟了道路，也為拓展共價動态聚合物和多分子組裝提供了借鑒。

有機複分解反應，包括在有機溶劑中發生的烯烴複分解以及亞胺交換/複分解，都是在催化劑的作用下發生的。有趣的是，在以往的工作中，作者發現C=C/C=N鍵的交換反應不需要添加任何催化劑。他們從1,3-二甲基巴比妥酸（DMBA）衍生的Kn化合物出發，與亞胺混合，反應在低極性的有機溶劑（如氯仿、二氯甲烷）中實現了快速可逆的亞胺C=N鍵和強極化C=C鍵之間的互換。該反應是一種非常快的動力學過程，暗示了反應可能經曆複分解的機理，即先形成四元氮雜環中間體，開環後再形成新的亞胺和Kn化合物。

圖1. 巴比妥酸衍生的Knoevenagel化合物與亞胺之間發生交換反應可能的機理。

為了進一步觀察并探索影響交換反應的因素，作者進行了一系列的比較實驗以更深入地研究互換反應中兩個底物取代基對反應的影響。鄰位存在取代基時，取代基的空間位阻同樣也對反應結果具有重要的影響。正如預期的那樣，在Knoevenagel化合物中引入2,4,6-三甲基苯基後，Knoevenagel化合物與醛亞胺A6的反應受到抑制（14小時後産率小于5％）。與Kn1和A6（小于3分鐘）的反應相比，他們觀察到Kn7（含有o,p-二硝基苯基）參與反應時反應速率也非常緩慢。作者還進一步獲取Kn7化合物的晶體結構，可以看出巴比妥酸鹽和二硝基苯環處于垂直方向。他們對其他類型的亞胺也進行了研究，脂肪族胺或龐大的金剛烷胺衍生的亞胺也可以順利地參與反應，但是肟和腙與Knoevenagel化合物Kn1混合無法發生反應。因此，他們認為有必要對不同親核性的亞胺對反應的影響進行研究，将4-二甲基氨基苯甲醛（DMABA）加入Kn4和A5的混合物中，證實了反應經曆協同的複分解機理，而不是“水解路線”。Kn4和A5之間的交換反應很快（5分鐘内），但是交換副産物Kn6和A6沒有觀察到，甚至10小時後在反應混合物中也未觀察到。

圖2. Kn化合物和醛亞胺之間的複分解反應及取代基對反應的影響。

為了研究Knoevenagel化合物參與複分解反應的交換速率，作者還對設計了600 MHz的二維交換光譜（EXSY）實驗。Kn1和A5反應不到3分鐘就達到平衡，随後又進行了2D EXSY實驗，所有的交換交叉峰都清楚地證實了Kn1-A1和Kn5-A5對之間質子信号的可逆轉換。他們通過對a和a'質子的對角峰和交叉峰進行積分，計算出平衡态下Ha和Ha'之間的轉換頻率a為0.490 Hz，可逆反應為0.285 Hz。

圖3. 幾組Kn化合物和亞胺反應的核磁共振1H譜。

圖4. 核磁共振二維EXSY譜。

他們還将修飾氮雜環修飾另一個環來穩定中間體，使其中的亞胺結構不會在複分解過程中受到影響（圖5）。為此，作者使用環亞胺代替非環狀N-苄基亞胺作為原料，在-25 ℃時将Kn7與A4混合，1H NMR監測沒有觀察到反應發生，但當體系的溫度升高到室溫時發生交換并生成産物，但未檢測到中間體。相反，當Kn7與SC的反應在≤ -25 ℃進行時，圖6所示的1H NMR譜在3分鐘内就能觀察到。

圖5. 環亞胺參與的複分解反應

圖6. 從環狀亞胺形成中間體AI的核磁共振1H譜。

為了進一步證實這一結構，他們還在相同的條件下設計了二維核磁共振波譜實驗。COSY譜提供了不同質子之間的相關性，氫原子H11、H11'之間的相關峰很強，意味着彼此十分接近，可能在同一個碳上，并存在大自旋耦合常數（J11/11' = 12 Hz），H8和H8'（J8/8' = 13.2 Hz）也是如此，兩者都與H5有關。H1和H2、H2和H3的相關信号較弱（J1/2 = 2.4 Hz，J2/3 = 8.4 Hz），表明它們與苯環上的質子存在3或4根鍵的距離。

圖7. 中間體AI的二維COSY譜。

異核單量子關聯（HSQC）譜也表明H11和H11'以及H8和H8'屬于CH2基團。此外，H8'、H9和H10信号在1H NMR譜中部分重疊，但在HSQC譜中得以分辨。所有這些表征結果都有力證明了含有四元氮雜環中間體AI的結構，即在Knoevenagel化合物Kn7的C=C鍵引入SC1的亞胺基形成四元氮雜環。他們還設計了400 MHz的ROESY譜以觀察化學交換信号。結果表明，Kn7的H4信号與AI的H4有一個交叉峰，表明它們之間存在交換。Kn7的所有芳香氫（H1-H3）都與AI有交叉峰。另一方面，H8和H8'以及H11和H11'分别位于相同的碳上，也存在交換交叉峰。

圖8. 中間體AI的二維HSQC譜。

圖9. 中間體AI的400 MHz的ROESY譜。

反應初始時期（<10 min），AI（22.0 mm）和Kn7（4.6 mm）是優勢組分（>90%），随後出現了另一物種D2（質譜檢測），在前5小時增加到8.2 mm，42小時後降至1.0 mm。作者認為D2是通過Kn7和SC4反應形成的副産物，即SC1的二聚體。

圖10. 中間體AI的可能轉化。

總結

Jean-Marie Lehn教授設計了巴比妥酸鹽衍生的Knoevenagel化合物與亞胺在有機溶劑中的C=C/C=N鍵交換反應，在無金屬催化劑或質子催化劑參與的情況下，通過有機複分解過程進行反應。結構效應與不同參數對反應平衡的影響一緻，如Knoevenagel化合物内的共轭、亞胺N的親核性和溶劑極性等。此外，他們可以穩定得到四元氮雜環中間體AI，并通過NMR和HRMS光譜對其表征。該研究為合成動态聚合物提供了一種全新、有效的方法，在複雜分子的合成、有機材料和催化等領域也具有廣闊的應用前景。

原文：

Dynamic Covalent Metathesis in the C═C/C═N Exchange between Knoevenagel Compounds and Imines

Ruirui Gu, Karolina Flidrova, Jean-Marie Lehn

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 5560, DOI: 10.1021/jacs.8b01849

更多精彩资讯请关注tft每日頭條，我们将持续为您更新最新资讯!