撰文：福建醫科大學 YANG

專家審核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授

近日，國内由解放軍總醫院開展的“人臍帶源間充質幹細胞治療肝硬化”的臨床研究正式啟動患者招募工作，該研究的主要目的是評估臍帶間充質幹細胞治療失代償期肝硬化患者的安全性和有效性。

前段時間，國内煙台毓璜頂醫院發布了肝硬化失代償期患者招募。（啟動患者招募！700多名患者幹細胞治療肝硬化提供臨床證據）

相繼發布的招募信息，代表着國内間充質幹細胞治療肝硬化的臨床研究正在規範而有序的發展中。

近年來，細胞治療肝病越來越受到國内外的重視，我國中華醫學會醫學工程學分會幹細胞工程學組發布的《幹細胞移植規範化治療肝硬化失代償的專家共識（2021）》指出，目前為止，幹細胞移植已被用于治療各種原因導緻的肝硬化患者，大部分研究結果顯示幹細胞可以改善患者的肝髒生化指标。

國際上，也不斷有文獻探讨細胞治療肝病的進展。就在近期，發表于國際權威期刊《Journal of Hepattology》的一篇綜述[1]回顧了晚期肝病細胞療法的現狀及其作用機制，還讨論了有望實現臨床應用上的細胞療法，以及在常規臨床應用成為可能之前必須克服的挑戰。

細胞療法：促進肝髒修複的理想來源

近年來的研究表明，晚期肝病進展時，機體免疫系統會發生嚴重紊亂，會導緻失調的促炎免疫細胞激活、細胞因子過度激活，并最終導緻多器官衰竭。因此，通過調節肝髒微環境和/或全身免疫反應來促進肝髒修複是治療晚期肝病的另一途徑。

細胞療法（包括幹細胞及免疫細胞等）是近年來發展迅速的一類技術，其可通過促進死亡細胞清除；疤痕消解；上皮再生；調節免疫平衡以及限制全身炎症反應等，在受損的肝髒内發揮積極的功能[1]。

圖片來自文獻[1]

01# 間充質幹細胞（MSCs）

間充質幹細胞是一種具有多向分化潛能細胞，在骨髓，臍帶和脂肪等組織中，易于分離、擴增和冷凍，是未來臨床應用的理想細胞。研究表明，在急性肝損傷動物模型中，使用MSCs可通過産生抗炎的白介素-10（IL-10）來減輕損傷，抑制肝細胞死亡;在慢性肝損傷模型中，MSCs還可調節受損肝髒中的巨噬細胞表型和重塑膠原沉積等。

目前，已經有60餘例利用MSCs治療肝髒疾病的臨床試驗在clinicaltrials.gov網站上注冊。其中，有一項對72名酒精性肝硬化患者進行的II期随機開放标簽研究[2]評估了經肝動脈注入1或2次5 × 10 ^7個BM-MSCs的療效，結果表明，在單次或雙次BM-MSCs輸注後，肝活檢組織中的膠原面積（膠原面積可反映纖維化程度）分别減少了25%和37%，此外，與對照組相比，MSCs輸注後Child-Pugh評分等肝功能指标也顯著改善。

圖片來自文獻[2]

此外，還有研究[3]結果已經顯示MSCs可明顯延長乙型肝炎病毒相關的慢加急性肝衰竭患者的生存率（73.2%對55.6%，p = 0.03）。

02# 巨噬細胞

從前面講述的發病機制中，我們得知免疫失調與炎症反應在晚期肝病進展中起到重要作用，因此抑制這種失調的免疫及炎症反應成為治療的另一方向。既往研究發現，巨噬細胞在受損肝髒區域可吞噬凋亡細胞等碎片并與中性粒細胞相互作用，從而下調促炎通路信号表達并增加抗炎通路中的IL-10等分泌，因此将肝髒微環境由促炎性轉化成有利于組織修複再生的抗炎性。

鑒于巨噬細胞在協調肝髒修複和再生方面起着至關重要的作用，因此目前已有研究将巨噬細胞用于晚期肝病的治療。

圖片來自文獻[4]

一項初步安全性評估試驗表明，自體巨噬細胞在9名代償性肝硬化患者治療中是安全的，每名患者通過外周靜脈注射的自體巨噬細胞的最大評估劑量高達10 ^9個，随訪期間未發生相關嚴重不良反應。

此外，巨噬細胞輸注後患者的肝纖維化相關指标也有所改善，包括肝瞬時彈性成像、血清ELF評分等，表明自體單核細胞來源的巨噬細胞輸注在肝硬化中的潛在抗纖維化作用。目前，更大患者入組數的II期随機對照試驗正在開展中，以進一步評估其安全性與有效性[1]。

細胞治療：克服晚期肝病臨床難題的新希望

晚期肝病是世界範圍内的重大健康問題和經濟負擔，占全球死亡率的3.5%。當肝病進展到器官衰竭時，唯一有效的治療方法是肝移植。然而，肝移植所面臨的挑戰也不小，如供體來源的短缺，患者可能在尋找合适供體的過程中疾病惡化等。此外，患者移植成功後也需要終身免疫抑制，并伴随着相關的風險。好在細胞療法的出現為解決上述難題提供了希望，其可克服當前器官短缺的問題，減少患者侵入性手術的需求[1]。

目前，除了上述的間充質幹細胞以及巨噬細胞外，還有許多其他細胞類型正逐步進入晚期肝病治療的戰線上來，但無論是何種細胞類型，都離不開以下問題的探讨：最佳的細胞移植途徑以及移植劑量；如何保證細胞的靶向性以及駐留性等。未來這些問題的探讨将是研究的一大熱點，相信在廣大研究人員共同努力下，不久的将來細胞療法一定能造福那些飽受折磨的晚期肝病患者！

參考文獻：

[1]Dwyer BJ, Macmillan MT, Brennan PN, Forbes SJ. Cell therapy for advanced liver diseases: Repair or rebuild. J Hepatol. 2021;74(1):185-199.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32976865/

[2]Suk KT, Yoon JH, Kim MY, et al. Transplantation with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: Phase 2 trial. Hepatology. 2016;64(6):2185-2197.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27339398/

[3] Lin BL, Chen JF, Qiu WH, et al. Allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial. Hepatology. 2017;66(1):209-219.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28370357/

[4] Campana L, Iredale JP. Regression of Liver Fibrosis. Semin Liver Dis. 2017;37(1):1-10.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28201843/

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