骨質疏松症是最常見的骨礦鹽代謝性疾病。在50歲以上人群中，女性患病率約為50%，男性約為25%。美國國立衛生研究院骨質疏松預防共識發展小組将骨質疏松症定義為，由于骨強度下降造成骨折風險增加的骨骼疾病。骨強度包括兩個主要的方面：骨密度和骨質量。骨密度反映了成年的峰值骨量和成年後的骨丢失量。骨質量決定于骨的結構、幾何形狀、骨轉換、骨礦化和損傷的累及（如微骨折）。美國國家骨質疏松基金會（NOF）推薦：所有≥65歲的女性和65以下絕經後伴有一項危險因素的女性；所有≥70歲的男性進行骨密度測定。其治療指南包含了10年骨折風險的預測。

來自正常青年女性和絕經後骨質疏松症女性腰椎樣本的顯微CT三維重建圖

骨質疏松症女性骨量減少，骨微結構破壞。正常個體的闆層狀結構在各個方向是均一的，而骨質疏松的個體橫向結構丢失相對較多，使闆層狀結構變成彼此相距較遠的細條棒，同時伴随骨小梁連續性的喪失。這些改變導緻骨強度下降，所以僅用骨密度的降低來預測是不夠的

01 NOF對治療的建議

• 髋部或椎體脆性骨折的成人。

• 經DEXA（雙能X線骨吸收）合理評估診為骨質疏松（腰椎、全髋或股骨頸T≤-2.5s）。

• 經DEXA評估為低骨量（腰椎或股骨頸T為-1s～-2.5s）加WHO FRAX（骨折風險評估工具）評分10年髋部骨折風險≥3%或10年主要部位骨質疏松性骨折風險≥20%者。

接受糖皮質激素治療的患者可以在骨密度正常的情況下發生骨折。美國風濕病學會建議，預計應用糖皮質激素≥3個月的患者，在開始糖皮質激素治療同時檢測骨密度，并按指南規定開始應用抗骨吸收藥物。

02 治療進展

（一）雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是骨質疏松預防和治療的主流用藥。它抑制破骨細胞中膽固醇的合成路徑，促進破骨細胞早期凋亡，抑制破骨細胞的遷移和附着。與其他藥物不同的是，雙膦酸鹽可以進入骨，半衰期很長，并且可以實現藥物在骨的再循環。

在美國，批準用于骨質疏松症預防和治療的雙膦酸鹽有阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸鈉。阿侖膦酸鈉治療3年以上可以使椎體骨量增加8%，髋部骨量增加4%。這一改善與椎體、髋部、前臂約50%的骨折風險下降相關。阿侖膦酸鈉每周35mg用于骨質疏松症的預防，每周70mg用于骨質疏松症的治療。阿侖膦酸鈉已被批準用于男性骨質疏松和糖皮質激素導緻的骨質疏松症。

利塞膦酸鈉已被批準用于骨質疏松症的預防和治療（劑量為每周35mg，每月150mg，有一種劑量為每周35mg的延遲劑型可以在早餐後服用）。大規模、多中心臨床研究顯示利塞膦酸鈉治療3年以上可使椎體骨量增加6%～7%，髋部骨量增加3%。使椎體骨折風險下降50%、非椎體骨折風險下降40%、髋部骨折風險下降40%。利塞膦酸鈉已被批準用于治療男性骨質疏松症和糖皮質激素導緻的骨質疏松症的預防和治療。

口服伊班膦酸鈉已被批準用于絕經後骨質疏松症的預防和治療。伊班膦酸鈉治療3年可使椎體骨密度升高6.5%，髋部骨密度升高3.4%，并且降低62%的新發椎體骨折，但未發現非椎體骨折和髋部骨折風險的下降。伊班膦酸鈉的應用劑量是口服每月150mg和靜脈3mg，每3個月應用1次。

唑來膦酸鈉已被批準用于絕經後骨質疏松症、男性骨質疏松症和類固醇激素導緻的骨量丢失的治療。一項治療3年的關鍵性試驗提示椎體骨密度增加6.9%，髋部增加6.0%，椎體骨折風險下降70%，非椎體骨折風險下降25%，髋部骨折風險下降41%。唑來膦酸鈉治療骨質疏松症的劑量是每年靜脈滴注5mg，預防劑量是每24個月靜脈滴注5mg。

口服雙膦酸鹽吸收較差，所以要求必須在清晨空腹時随一滿杯水服下，必須在服藥30min（服用阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉時）或60min（服用伊班膦酸鈉時）後才能進餐且在此期間不可仰卧。利塞膦酸鈉的一種延遲釋放劑型可以在早餐後服用。

雙膦酸鹽潛在的副作用包括上消化道反應、燒心和食管炎。靜脈給藥的雙膦酸鹽在應用後可能出現流感樣症狀。雙膦酸鹽還可導緻關節痛和肌痛。腎功能不全是應用雙膦酸鹽的禁忌證（eGFR低于30～35ml/min）。下颌骨壞死是下颌骨生長異常的罕見副作用，更常見于靜脈應用大劑量雙膦酸鹽的腫瘤患者和口腔衛生較差的人。非典型性股骨幹骨折在長期（＞5年）應用雙膦酸鹽的患者有極少量的報道，這些骨折的特點是可有前驅的單側或雙側大腿疼痛，可能在輕微的活動後即發生骨折。非典型骨折在接受骨質疏松治療的患者中罕見，但在接受頻繁大劑量靜脈雙膦酸鹽治療的腫瘤患者中較常見。

（二）降鈣素

降鈣素是由甲狀腺的濾泡旁細胞分泌的一種由32個氨基酸組成的短肽。降鈣素治療3年的核心臨床研究顯示骨密度無顯著改變，但是，經鼻200IU/d的降鈣素可使椎體骨折風險下降50%，而非椎體骨折和髋部骨折風險沒有下降。美國FDA建議組正在評估降鈣素與腫瘤的關系。

（三）狄諾塞麥

核因子-κB受體激活物（RANK）及其配體（RANKL）可調節破骨細胞活性。與安慰劑相比，狄諾塞麥（是一種RANKL抗體）應用3年後，椎體骨密度增加9.2%，髋部骨密度增加6.0%。椎體、髋部和非椎體骨折風險分别下降 68%、40%和20%。狄諾塞麥已被批準用于絕經後骨質疏松症和男性骨質疏松症的治療，男性前列腺癌雄激素剝奪治療後，女性乳腺癌應用芳香化酶抑制劑治療後。給藥方式為每6個月60mg皮下注射1次。

（四）雌激素的激動-拮抗劑

雌激素的激動-拮抗劑曾被稱為選擇性雌激素受體調節劑（SERM），因為這類藥物有類雌激素和類雌激素拮抗劑的作用。雷洛昔芬已被批準用于骨質疏松症的預防和治療。MORE研究提示，雷洛昔芬治療3年可使椎體和股骨頸骨量分别增加4%和2.5%。相關椎體骨折風險下降50%，但未見非椎體和髋部骨折風險的下降。治療伴随着血脂譜的改善（總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇降低）。

雷洛昔芬不會引起子宮内膜增生，不會引起陰道出血、乳腺疼痛和腫脹。它可以降低絕經後骨質疏松症女性和浸潤性乳腺癌高危的女性浸潤性乳腺癌的風險。患者發生深靜脈血栓和（或）肺栓塞的風險與接受性激素治療的患者相同。雷洛昔芬不能減輕更年期症狀，并可能加重潮熱、潮紅。對心血管系統沒有影響。雷洛昔芬的用法是每日1次60mg，空腹或随餐服用。

（五）激素治療

WHI（Women’s Health Initiative）是一項大型、多中心、随機、安慰劑對照的評價激素治療的臨床研究，該研究報告激素治療5.2年後髋部和椎體骨折風險下降36%。除了可以改善骨量，治療的益處還包括改善血脂譜、降低結腸癌發病率和改善更年期症狀。但是，激素治療也存在潛在風險，如心血管事件、乳腺癌、深靜脈血栓、肺栓塞和膽囊疾病的風險可能增加，故激素治療僅限于預防或治療更年期症狀，骨質疏松的治療應選用其他藥物。

（六）甲狀旁腺激素

重組PTH（1～34）或稱特立帕肽，是骨形成促進劑，治療18個月後可使椎體骨密度增加9.7%，髋部骨密度增加2.6%；相關的椎體骨折風險下降65%，非椎體骨折風險下降53%。特立帕肽治療過程不應超過2年，20μg每日皮下注射1次用于絕經後女性及高骨折風險的男性。應用特立帕肽之後，患者需應用抗骨吸收劑來預防停藥後的骨丢失。重組PTH（1～84）在歐洲已被批準應用。

（七）其他治療

1. 藥物治療

雷奈酸锶在歐洲被批準治療骨質疏松症，但是沒有獲得美國FDA的批準。其作用機制還不完全清楚，但锶可以刺激成骨細胞增生、抑制破骨細胞形成。對組織蛋白酶K的抑制可以抑制骨吸收且不影響骨形成。另一個很有前景的促進骨形成治療的靶│點是用一種抗體來抑制骨硬化素，骨硬化素是骨形成的潛在抑制物。

聯合治療可能的方案為兩種骨吸收抑制劑的聯合或一種骨吸收抑制劑和一種骨形成促進劑的聯合。但總體來講，研究提示，聯合治療較單藥治療骨密度增加僅有微小優勢，且并沒有更大的骨折風險下降。所以不推薦兩種骨吸收抑制劑或一種骨吸收抑制劑加一種骨形成促進劑的聯合治療。但是，推薦在應用特立帕肽促骨形成治療之後應用骨吸收抑制劑（如雙膦酸鹽）來維持已獲得的骨量。

2. 椎體成形術和椎體後凸成形術

椎體成形術需要将骨水泥（聚甲基丙烯酸甲酯）注入壓縮的椎體中來預防椎體的進一步塌陷。椎體後凸成形術将球囊引入椎體使之擴張，随後向椎體注入骨水泥，這種方法使椎體擴大并可能升高椎體的高度。一些研究提示這種治療可以顯著改善早期的疼痛，但對于長期疼痛的減輕似乎與安慰劑相似，仍需後續研究來确定椎體成形和椎體後凸成形術結局是否存在差異。此手術僅推薦用于椎體骨折後有明顯疼痛的患者，不作為有不典型症狀的椎體骨質疏松症患者的常規治療。

Benjiamin IJ, Griggs RC, Wing EJ, et al.

《西氏内科學精要》 第9版.

王辰 鄭金剛譯.

北京：科學出版社

科學出版社賽醫學（sci_med）

科學出版社醫藥衛生出版分社訂閱号

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